【学术快报】饶毅实验室证明五羟色胺参与睡眠

睡眠对动物至关重要，缺乏睡眠不仅可以降低认知，严重缺乏睡眠更可以导致致命的后果。长期以来，人类对于睡眠机理的理解相对缺乏。有些分子的作用长期有争论。睡眠药物的有效性和副作用也不尽人意。

神经递质五羟色胺（5-HT）对于睡眠是什么作用？科学家有不同意见。从1960年代以来，就有实验提示五羟色胺促进睡眠。但也有很长时间，有实验认为五羟色胺抑制睡眠。这些研究的缺陷之一，在于都是用药物抑制五羟色胺或者抑制五羟色胺的作用，而药物分子的特异性难以保证。

2008年和2010年，国外两个实验室用遗传突变的小鼠研究五羟色胺对睡眠的作用。这些小鼠因为Lmx1b基因被敲除，而不能形成含五羟色胺的神经元（所谓“五羟色胺能”神经元）。研究者发现，这些小鼠睡眠确实降低，但他们发现这些小鼠同时还有一个问题：体温调节缺陷。而且这些小鼠把室温当成冷，所以不睡觉是因为需要运动来提高自己的体温以保暖。在人为提高温度到33℃后，因不用保暖，所以不用运动，这时也就观察不到睡眠的减少。这些研究者认为五羟色胺参与体温调节，而在室温情况下可以间接表现出睡眠减少，推翻了以前认为五羟色胺参与睡眠的结论。

大约在2010年，饶毅实验室当时的研究生刘琰在研究过程中注意到五羟色胺与睡眠的关系。其后，研究生闫洪铭和张娴研究了五羟色胺与睡眠的关系。他们用两种遗传突变的老鼠，一种是敲除Lmx1b基因的小鼠，另外一种敲除Tph2基因的小鼠。前者缺乏五羟色胺能神经元，后者缺乏五羟色胺本身（因为Tph基因敲除后，脑内不能合成五羟色胺）。

闫洪铭和张娴通过观察小鼠的昼夜活动、分析其脑电图（EEG）、肌电图（EMG），发现：Lmx1b基因敲除小鼠确实影响体温调节，但Tph2基因敲除小鼠却不影响体温调节。这说明体温调节用了含Lmx1b的神经细胞，但不用五羟色胺分子。

他们进一步发现：Tph2基因敲除的小鼠睡眠减少了。特别是无论环境温度是室温还是33℃，都减少了快动眼（REM）睡眠。因为Tph2敲除小鼠的体温调节没有问题，而睡眠继续有问题。从策略上，突破了药物抑制的缺陷，而且使用的2种敲除突变小鼠基因不同，影响的分别是神经元与五羟色胺分子，其结果可以明确的解析。通过对遗传突变体的行为和脑电分析结果提供了迄今最强的证明五羟色胺参与睡眠的证据。

文章发表于Molecular Pharmacology，共同第一作者是张娴和闫洪铭，合作者为复旦大学上海医学院药理系的黄志力教授和他的研究生，通讯作者为北京大学的饶毅。

Zhang X*, Yan HM*, Luo YJ, Huang ZL and Rao Y (2018). Independence of 5HT involvement in sleep and arousal from thermoregulation in mice. Mol Pharmacol 93:657-664.

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http://www.raolab.org/upfile/file/20180521125305_378658_45011.pdf

论文摘要

A role for 5-hydroxytryptamine (5-HT) or serotonin in sleep hasbeen known for decades but was challenged by recent papersthat concluded that the apparent sleep phenotype was secondaryto defective thermoregulation. Those studies used micelacking serotonergic neurons resulting from the loss of functionmutations in the gene encoding the LIM homeoboxtranscription factor 1 (Lmx1b). Here we show that, while Lmx1bmutants failed to keep the physiologic body temperature, theyexhibited more activities at the room and elevated temperatures.More importantly, we used mice deficient in the gene encodingtryptophan hydroxylase 2 (Tph2), which could not synthesize 5-HTin the brain. Tph2 mutants were capable of thermoregulation andkeeping physiologic body temperature when the environmentaltemperature was reduced and exhibited significantly more activitiesat both the room and elevated temperatures. Electroencephalographic(EEG) recording also showed decreased sleep in Tph2-deficient mice. Our results indicate that 5-HT is important for sleepregulation but not thermoregulation.

北京大学IDG麦戈文脑科学研究所

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