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原发性胆汁性胆管炎诊疗规范（2021）

指南共识专辑 离床医学 2023-11-22
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原发性胆汁性胆管炎诊疗规范（2021）

来源：张奉春, 王立, 帅宗文, 等.  原发性胆汁性胆管炎诊疗规范（2021） [J] . 中华内科杂志, 2021, 60(8) : 709-715。
摘要

原发性胆汁性胆管炎（PBC）是一种以肝脏小胆管为主要靶器官的慢性进展性自身免疫性胆汁淤积性疾病。
在我国PBC并非罕见，但PBC规范化的诊断和治疗水平仍待提升，为进一步规范我国PBC的临床诊断与治疗，中华医学会风湿病学分会组织国内有关专家在借鉴国内外诊治经验及指南的基础上，撰写了本规范，旨在提高临床医生认识PBC的临床特点、治疗选择及预后判断的水平，以期对其及时诊断、正确治疗和科学的随访管理，改善患者预后。
原发性胆汁性胆管炎（primary biliary cholangitis，PBC）曾被称为原发性胆汁性肝硬化（primary biliary cirrhosis，PBC），是一种以肝脏为主要靶器官的慢性进展性自身免疫性胆汁淤积性疾病，主要病理改变为肝内小胆管非化脓性炎症，最终导致肝纤维化及肝硬化。
PBC主要发病人群为中老年女性，临床特点包括血清中高滴度抗线粒体抗体（AMA）、胆酶升高及特征性的肝脏病理变化。
该病主要由遗传、环境等因素所致，发病机制不明，临床表现隐匿，部分患者发现时已出现肝硬化。
近年来随着对疾病认识的提高，越来越多早期患者被诊断，这些患者的肝脏病理尚处于小胆管炎症状态，治疗反应相对较好。
2015年，欧洲及美国肝病研究协会将原名中的“肝硬化”更改为“胆管炎”。

PBC是一种全球性疾病，女性患病数约为男性10倍。
PBC在我国并非罕见，2010年我国PBC流行病学研究报道，其患病率为49.2/10 万，其中，40 岁以上女性的患病率为 155.8/10 万。
随着对PBC的认识及临床诊断水平的提高，我国PBC患病率呈上升趋势。
目前，PBC的临床药物治疗仍以熊去氧胆酸（UDCA）为主，对UDCA治疗反应欠佳者，二线治疗可选择的有效药物较少，预后较差。

在我国，PBC规范化的诊断和治疗水平有待提升。
为进一步规范我国PBC的诊断与治疗，中华医学会风湿病学分会组织国内有关专家在借鉴国内外诊治经验及指南的基础上，撰写了本规范，旨在提高医生认识PBC的临床特点、治疗选择及预后判断的水平，以期对其及时做出准确诊断、正确治疗和系统随访管理，改善患者预后。
一、临床表现

早期PBC患者多数无明显临床症状，部分可有瘙痒、乏力等不适，随着病程进展，可出现皮肤和巩膜黄染、纳差、恶心等胆汁淤积及门静脉高压相关临床表现，部分合并口干、眼干、骨质疏松及其他自身免疫病相关表现。

（三）常见并发症

1.胆汁淤积相关：

（1）脂溶性维生素缺乏和脂肪泻：
患者胆酸分泌减少可能导致脂类吸收不良，引起脂肪泻，并导致脂溶性维生素A、D、E和K缺乏，严重时可引发夜盲、骨量减少、神经系统损害和凝血酶原活力降低等。

（2）骨代谢异常：
20%~35%患者可发生代谢性骨病，显著高于年龄、性别相匹配的健康人群，主要表现为骨质疏松和骨软化。
其原因除了脂溶性维生素D吸收障碍外，还可能与肝功能损伤、破骨细胞抑制因子（OPG）产生减少对破骨细胞抑制减弱等因素有关。

（3）高脂血症和皮肤黄色瘤：
患者常有高脂血症，胆固醇和甘油三酯均可升高，典型表现为高密度脂蛋白胆固醇（HDL）升高。
血清胆固醇持续升高可导致皮肤黄色瘤。
目前尚无证据表明PBC的高脂血症增加动脉粥样硬化的危险性。

2.肝外脏器受累：

除肝脏受累，患者还可出现关节痛、肌痛、雷诺现象等非特异性表现，以及肺间质病变、肺动脉高压、心肌损伤、心律失常等心肺受累情况，甚至部分患者可以这些表现为首发表现。
还有患者出现肾脏受累，肾穿刺活检病理可见到膜性肾病、膜增殖性肾小球肾炎、肾间质炎症等改变。

（四）常见合并疾病

1.自身免疫病：

PBC常与其他自身免疫病伴发，如干燥综合征（SS）、系统性硬化病（SSc）、系统性红斑狼疮（SLE）、特发性炎性肌病（IIM）、类风湿关节炎（RA）等，其中以SS最常见，此外，还包括自身免疫性甲状腺疾病、自身免疫性血小板减少症、溶血性贫血和Crohn病、溃疡性结肠炎等炎症性肠病，以及自身免疫性肝炎（AIH）等。

2.肝脏恶性肿瘤：

PBC患者发生肝细胞肉瘤的风险显著高于健康人群，尤其出现肝硬化的PBC患者患肝细胞肉瘤的风险升高了18倍。
男性、对UDCA治疗反应欠佳、肝功能失代偿可能是高危因素。
二、实验室检查、病理检查等辅助检查

1.生化检查：

典型的生化改变为胆管酶即碱性磷酸酶（ALP）、谷氨酰转肽酶（γ-GT/GGT）升高。其中ALP特异性更高，多高于正常高限2倍以上，见于95％以上的PBC患者；血清γ-GT亦可升高，但易受酒精、药物、肥胖等因素影响。
伴或不伴丙氨酸转氨酶（ALT）和天冬氨酸转氨酶（AST）轻至中度升高，如果显著升高，需排查有无合并AIH等其他病因。
中至重度或晚期PBC患者可有胆红素水平升高，以直接胆红素升高为主。
部分患者可有总胆汁酸升高。

2.免疫学检查：

（1）免疫球蛋白检测：
多数患者血IgM升高，可升高2~10倍，甚至出现少量寡克隆蛋白，但缺乏诊断特异性。
IgM显著升高者建议行蛋白电泳或免疫蛋白固定电泳检查，除外血液系统疾病。
部分患者也有IgG轻度升高。


3.影像学检查：

肝脏超声常提示弥漫性改变、回声增强等，合并门静脉高压的PBC患者可见门静脉增宽、脾大等，胆汁淤积表现突出的患者需除外肝内外胆道梗阻的其他病因。
磁共振胰胆管成像（MRCP）或内窥镜逆行胆管胰管造影（ERCP）可协助除外原发性硬化性胆管炎（PSC）或其他大胆管病变。

4.肝脏病理学：

具有典型临床表现、生化异常和AMA、抗sp100抗体、抗gp210抗体等特异性抗体阳性的PBC患者，肝穿刺活组织检查对诊断并非必须。
对上述抗体阴性、转氨酶异常升高或治疗反应欠佳的PBC患者，可行肝穿刺活组织病理学检查明确诊断，除外AIH、非酒精性脂肪性肝炎等疾病，或明确疾病分期、特点和预后。
PBC特征性组织学改变为主要累及小叶间胆管和间隔胆管的慢性非化脓性胆管炎。
在胆管细胞基底膜的紧密连接处，有浆细胞、巨噬细胞和嗜酸性粒细胞等多形核细胞的炎性浸润及坏死，部分患者会出现上皮样肉芽肿。
随着疾病进展，可逐渐出现小胆管缺失、胆汁淤积、肝纤维化和肝硬化。

肝穿刺标本取材非常重要，由于病变可能分布不一致，如能穿刺获得10~15个汇管区结构，可更充分的评判胆管炎和胆管缺失的严重程度。


近年来推出了新的病理组织学评分系统，通过评估胆管消失、纤维化和胆汁淤积形成等程度进行评分，将PBC分为S0~S3期（表1A，1B）。


三、诊断与鉴别诊断

2.鉴别诊断：

需与药物性胆汁淤积、酒精性肝硬化、梗阻性胆汁淤积、结节病、AIH、PSC等疾病鉴别，同时筛查有无合并其他系统性结缔组织病或器官特异性自身免疫病，如SS、SSc、炎症性肠病等。
四、治疗方案和原则


4.肝移植：

如患者出现顽固性腹水、自发性腹膜炎、反复食管胃底静脉曲张破裂出血、肝性脑病、肝细胞癌等预计存活时间少于1年的情况，可考虑肝移植。
欧洲肝病学会建议，总胆红素水平达到60 mg/L，Mayo评分达到7.8分，终末期肝病模型评分>14分时应行肝移植评估。
肝移植后，部分患者可能在平均3~6年的时间复发，使用UDCA可能延缓肝移植后复发。

五、随诊评估

1.生化指标应答标准：

目前国际上有多种评价 UDCA 治疗后生化指标应答是否良好的标准。
多数在1年左右评估ALP和胆红素的改善情况，常用的有巴黎标准、巴塞罗那标准等，

近年来也有研究认为，评估UDCA疗效的生化指标应答时间可提前至3~6个月，以早期、及时发现应答欠佳的患者，并给予二线治疗，改善其预后，如北京标准（表2）。


六、预后

多数PBC预后较好，尤其发现较早、UDCA治疗反应良好、未合并门静脉高压及其他自身免疫病者，生存期与健康人几乎无差异。
部分患者发现较晚、早期出现门静脉高压、UDCA治疗反应不佳且二线治疗仍无法达到生化指标缓解，或合并有重要脏器严重受累的自身免疫病、肝脏恶性肿瘤，则预后较差。
诊疗要点

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