新型口服抗凝药物——抗凝治疗新选择
引用：陆艳辉, 李雅敏, 王静, 米玉红. 新型口服抗凝药物——抗凝治疗新选择[J]. 中华急诊医学杂志, 2016, 25(8): 989-996.
无论治疗急性血栓栓塞事件还是降低血栓栓塞风险，抗凝药物临床应用均需权衡抗凝治疗获益和潜在出血风险。
长期以来，首选和标准长期口服抗凝治疗药物是维生素K拮抗剂(VKA)，如华法林。
VKA主要通过影响维生素K依赖的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ合成发挥抗凝作用，同时因影响蛋白C、蛋白S、蛋白Z合成，故在抗凝初期存在潜在的促凝作用。
新型口服抗凝药物发展趋势是作用于单一靶点、直接发挥抗凝作用、方便长期口服。
目前被批准上市的新型口服抗凝药物包括直接凝血酶(Ⅱa)抑制剂达比加群(dabigatran)以及直接活化凝血因子Ⅹ(Ⅹa)抑制剂，利伐沙班(rivaroxaban)、阿哌沙班(apixaban)和依度沙班(edoxaban)。
与传统口服抗凝药物VKA相比，新型口服抗凝药物抗凝疗效相当或更优、出血不良反应减少、用药方案简单，无需常规进行凝血功能监测等特点，所以患者对新型口服抗凝药物依从性好，为长期口服抗凝治疗提供了新选择。
需要注意的是，新型口服抗凝药物半衰期显著缩短，停服或漏服会增加血栓栓塞事件风险。
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本文将对新型口服抗凝药物临床应用以及研究进展进行简要概述。
1 新型口服抗凝药物(novel oral anticoagulants,NOACs)概况
1.1 凝血因子Ⅹa抑制剂
1.1.1 利伐沙班(rivaroxaban)
利伐沙班应用指征拓展经历了近十年时间。
2008年静脉血栓塞栓塞症(venous thrombo embolism,VTE)作为利伐沙班首个适应证在加拿大获批。
2009年高危患者髋、膝关节置换术后预防VTE在欧盟和中国获批。
2011年欧盟国家批准利伐沙班应用于急性深静脉血栓形成(deep venous thrombolism,DVT)，同年欧盟及美国FDA批准利伐沙班应用于非瓣膜病房颤脑卒中预防。
2012年利伐沙班应用于VTE治疗及预防获得美国FDA批准。
2015年利伐沙班在中国应用于VTE治疗与非瓣膜病房颤脑卒中及系统性栓塞预防。
无需其他辅因子参与，利伐沙班直接作用于活化凝血因子Ⅹ(Ⅹa)发挥抗凝作用。
单次口服给药后，利伐沙班达峰浓度时间为2～4 h，可以快速发挥抗凝作用，无需普通肝素或低分子肝素桥接。
然而利伐沙班口服生物利用度受到剂量影响，10 mg空腹服用生物利用度可以达到100%，15 mg或20 mg宜于餐时服用以提高生物利用度至66%左右。
约1/3利伐沙班以原形经肾脏排泄，因而中度肾脏功能不全患者仍可谨慎应用(CrCl 15～29 mL/min)。
利伐沙班用于治疗深静脉血栓形成和/或肺血栓栓塞症，美国食品药品监督管理局推荐前三周剂量为15 mg，2次/d，之后调整为20 mg，1次/d，餐时服用；
用于预防深静脉血栓形成和/或肺血栓栓塞症复发，利伐沙班推荐剂量为20 mg，1次/d，餐时服用。
对于非瓣膜病房颤患者预防卒中以及系统性栓塞，CrCl>50 mL/min时，利伐沙班推荐剂量为20 mg，1次/d，与晚餐同服；
CrCl 15～50 mL/min时，15 mg，1次/d，与晚餐同服；
CrCl <15 mL/min时，不推荐应用利伐沙班进行预防性抗凝治疗。
髋关节置换术后预防深静脉血栓形成，利伐沙班推荐剂量为10 mg，每日1次服用，空腹或餐时，疗程为35 d；
膝关节置换后利伐沙班推荐剂量依然为10 mg，每日1次服用，空腹或餐时，疗程缩短为12 d；
中、重度肾脏功能不全患者(CrCl <30 mL/min)，不推荐应用利伐沙班预防髋、膝关节置换术后深静脉血栓形成。
活动性出血或既往严重利伐沙班过敏史是利伐沙班应用禁忌证，利伐沙班不建议用于中、重度肝脏疾病患者。
应用利伐沙班抗凝治疗过程中应密切观察有无活动性出血征象，监测血细胞计数、血红蛋白浓度、红细胞压积，注意每日尿量，监测肝肾功能变化。
由于利伐沙班蛋白结合率高达92%～95%，因而药物过量无法通过血液净化技术清除，而非特异性浓缩凝血酶原复合物被证实对于利伐沙班过量有效，利伐沙班特异性拮抗剂尚处于研发阶段。
1.1.2 阿哌沙班(apixaban)
阿哌沙班与利伐沙班抗凝机制相同，直接作用于活化凝血因子Ⅹ(Ⅹa)。
2012年5月欧洲委员会(European Commission)批准阿哌沙班应用于髋关节或膝关节成形术后VTE预防，每次2.5 mg，2次/d，术后12～24 h服用。
同年12月FDA批准阿哌沙班用于预防非瓣膜病房颤患者卒中事件。
预防非瓣膜病房颤患者卒中阿哌沙班常规推荐剂量为每次5 mg，2次/d。
如果非瓣膜病房颤患者存在以下两个因素，单次剂量减为2.5 mg，包括年龄>80岁，体质量<60 kg，或血清肌酐水平>1.5 mg/dL。
阿哌沙班口服生物利用度在50%左右。
轻、中度肾脏功能损害患者阿哌沙班无需调整剂量，肾脏功能明显减退(15 mL/min< CrCl<30 mL/min)患者应用阿哌沙班抗凝治疗宜谨慎。
患者CrCl<15 mL/min、终末期肾病或严重肝病患者不建议应用阿哌沙班。
1.1.3 依度沙班(edoxaban)
依度沙班成为继达比加群、利伐沙班和阿哌沙班之后第四个获得FDA批准的新型口服抗抗凝药，其直接作用于活化凝血因子Ⅹ(Ⅹa)。
2015年1月依度沙班被美国FDA批准应用于临床抗凝治疗，适应证包括：
(1)急性深静脉血栓形成和/或急性肺血栓栓塞症5～10 d胃肠外抗凝后序贯抗凝治疗，常规推荐治疗剂量为每次60 mg，1次/d。
(2)降低非瓣膜病房颤患者卒中和系统性栓塞风险，推荐治疗剂量为每次60 mg，1次/d。
对于CrCl>95 mL/min 非瓣膜病房颤患者，与华法林相比，依度沙班增加缺血性卒中风险，不建议应用。
对于15 mL/min< CrCl<50 mL/min、体质量<60 kg或同时应用P-糖蛋白(P-gp)患者治疗剂量减半为30 mg；CrCl<15 mL/min患者禁用依度沙班。
1.2 凝血因子Ⅱa抑制剂：达比加群(dabigatran)
2010年10月，美国FDA批准达比加群酯应用于预防非瓣膜病房颤患者卒中以及系统性栓塞。
达比加群酯是达比加群前体，达比加群可逆地抑制位于凝血途径终末位置的凝血酶(Ⅱa)，包括游离形式的凝血酶以及与纤维蛋白结合的凝血酶。
单次口服给药后，达比加群达峰浓度时间为1.25～3 h，与利伐沙班相似，可以快速发挥抗凝作用，无需普通肝素或低分子肝素桥接。
约80%达比加群经肾脏排泄，因而达比加群剂量须依据肌酐清除率进行调整。
对于CrCl>30 mL/min患者，推荐剂量为每次150 mg，2次/d；
15 mL/min< CrCl<30 mL/min患者，推荐应用剂量为每次75 mg，2次/d。
严重肾脏功能不全(CrCl<15 mL/min)患者不推荐应用达比加群进行抗凝治疗。
达比加群的代谢不受细胞色素P3A4(CYP3A4)影响，因而与CYP3A4抑制剂或诱导剂同时服用，不会出现药物-药物间相互作用。
然而达比加群是P-糖蛋白(P-gp)作用底物，因而与P-gp抑制剂(胺碘酮、维拉帕米、酮康唑、奎尼丁、克拉霉素)或诱导剂(利福平)合并应用，达比加群生物利用度会发生变化。
活动性出血或既往严重达比加群过敏史是达比加群应用禁忌证，严重肝病患者不推荐应用达比加群进行抗凝治疗。达比加群为胶囊制剂，必须吞服，生物利用度3%～7%。胶囊破碎或打开后口服生物利用度增加75%，出血风险显著增加。
临床试验中，达比加群最常见的药物不良反应为胃炎样综合征(> 15%)，如消化不良或腹部不适等症状。
对于达比加群引起的致命性大出血，因其与血浆蛋白结合率低(35%)，可以应用血液透析或血液滤过清除，非特异性浓缩凝血酶原复合物对达比加群过量无效。
新型口服抗凝药物抗凝作用机制、药物代谢动力学、临床用药处方等方面与传统口服抗凝药物华法林存在很大差异，各有优劣，见表 1，为非瓣膜病房颤、静脉血栓栓塞症以及急性冠综合征长期口服抗凝治疗提供了新的选择。
表 1 新型口服抗凝药物与华法林特点对比
2 新型口服抗凝药物在非瓣膜病房颤患者抗凝应用进展
房颤患者是否给予长期抗凝治疗需评估卒中与系统性栓塞风险，目前主要基于欧洲心脏病学会针对房颤患者抗凝指征推荐的CHA2DS2-VASc评分，同时权衡出血风险，参考患者个人意愿。
系列随机对照Ⅲ期临床试验结果提示新型口服抗凝药物在非瓣膜病房颤患者预防血栓栓塞事件的有效性和安全性，使新型口服抗凝药物成为继传统长期口服抗药物VKA之后的新选择。
2015年8月，欧洲心律协会更新了新型口服抗凝药物预防非瓣膜病房颤患者血栓栓塞临床指南 。
2.1 非瓣膜病房颤患者应用新型口服抗凝药物临床指征
非瓣膜病房颤，指非人工机械瓣置换术后房颤患者，或非中、重度二尖瓣狭窄房颤患者，通常是风湿性心脏病二尖瓣中、重度狭窄房颤患者。
新型口服抗凝药物，达比加群、利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班不宜用于以上两类瓣膜病房颤患者长期抗凝治疗。
2015年欧洲指南建议新型口服抗凝药物(达比加群、利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班)可以用于包括以下非瓣膜病房颤患者卒中以及系统性栓塞预防，即轻、中度自然瓣膜疾病、重度主动脉瓣狭窄(数据有限，多数需要经皮介入或外科干预)、生物瓣膜置换术后(术后3个月除外)、二尖瓣修补术后(术后3～6个月除外)、经皮主动脉成形和经导管主动脉瓣植入(无术后资料；需要联合单一或双抗抗血小板治疗，须评估出血风险)以及肥厚性心肌病(无术后资料)。
2014年美国AHA/ACC/HRS联合发布的房颤抗凝治疗指南则不建议将新型口服抗凝药物应用于生物瓣膜置换术后以及瓣膜修补术后房颤患者抗凝治疗。
2.2 非瓣膜病房颤患者应用抗凝药物选择(NOAC vs VKA)
2015年欧洲指南建议，非瓣膜病房颤患者卒中以及系统性栓塞预防优先选择新型口服抗凝药物(达比加群、利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班)，主要基于抗凝药物血栓与出血风险总体获益评估。
亚洲人群研究显示，人群普遍对VKA表现出异常敏感，尽管INR维持在较低水平，但大出血和颅内出血发生率仍显著高于非亚裔人群。
亚洲人群中，新型口服抗凝药物研究结果与VKA相反，维持有效抗凝疗效情况下，新型口服抗凝药物带来的出血风险显著降低。
上述研究结果提示，新型口服抗凝药物是亚洲非瓣膜病房颤患者预防卒中以及系统性栓塞的优先选择。
2.3 非瓣膜病房颤患者新型口服抗凝药物临床应用
2015年欧洲指南建议用于非瓣膜病房颤患者降低卒中以及系统性栓塞风险的新型口服抗凝药物包括达比加群、利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班，推荐用法见表 2。
不同新型口服抗凝药物治疗适应症与禁忌证不完全相同，而且不同国家存在的种类、剂型不同。
临床选择哪一个新型口服抗凝药物以及给药剂量需考虑患者年龄、体质量、肾脏功能，考虑患者可能并存的其他疾病以及是否同时服用其他药物。
表 2 新型口服抗凝药物预防非瓣膜病房颤患者卒中或系统性栓塞
3 静脉血栓栓塞症(VTE)
VTE包括DVT及肺动脉血栓栓塞症(pulmonary thromboembolism,PTE)，新型口服抗凝药物已经改变了VTE传统治疗方案，即胃肠外抗凝药物重叠VKA抗凝治疗。
对于急性症状性VTE，新型口服抗凝药物与VKA相比表现出相似的疗效，但出血风险显著降低。
对于需延长抗凝治疗VTE的二级预防，新型口服抗凝药物同样表现出了良好的安全性。
利伐沙班是第一个被批准上市的凝血因子Xa抑制剂，系列临床试验证实了利伐沙班对VTE、PTE治疗以及预防复发的有效性与安全性。
之后，达比加群、阿哌沙班也相继被欧洲和美国批准用于VTE抗凝治疗。
2015年1月依度沙班被美国FDA批准应用于临床抗凝治疗，适应症包括急性深静脉血栓形成和/或急性肺血栓栓塞症，建议5-10 d胃肠外抗凝后序贯抗凝治疗。
表 3列出了为VTE患者选择不同新型口服抗凝药物时需要考虑的药物特征。
表 3 处方不同新型口服抗凝药物治疗静脉血栓栓塞症需考虑的药物特征
3.1 新型口服抗凝药用于VTE治疗及预防的RCT研究
MAGELLAN研究纳入来自52国家556个医疗中心的8 101例急诊内科住院患者进行的VTE预防性研究。研究结果显示，标准预防10 d利伐沙班不劣于依诺肝素。研究将治疗时间延长至35 d，结果显示利伐沙班组疗效优于依诺肝素组，但前者临床明显出血和大出血事件发生率明显高于依诺肝素组，这一不良反应在很大程度上抵消了利伐沙班预防静脉血栓栓塞症的潜在获益。
AMPLIFY研究随机纳入5 395例急性静脉血栓栓塞症患者。对比阿派沙班(10 mg/次，2次/d,×7 d；后5 mg/次，2次/d,6个月)与传统抗凝治疗方案(皮下注射依诺肝素，序贯华法林治疗)临床效果。研究结果显示，单用口服抗凝药物阿派沙班治疗急性静脉血栓栓塞症效果不劣于传统治疗，且口服阿派沙班可显著减少出血事件。
AMPLIFY-EXT研究 纳入了2 482例静脉血栓栓塞(VTE)患者，这些患者在完成6个月VTE抗凝治疗之后进行随机分组观察12月。结果显示，与安慰剂比较，阿哌沙班治疗组患者复发VTE或死亡风险明显下降(2.5 mg/5.0 mg，2次/d)。
RE-MEDY和RE-SONATE研究[结果显示，对于已接受过至少3个月抗凝治疗静脉血栓栓塞症(VTE)的患者，达比加群在延长的长期抗凝治疗中效果不劣于华法林，且显著减少了严重出血并发症。
Hokusai VTE随机纳入39个国家453个中心的8 292例急性症状性VTE患者。比较依杜沙班(60 mg，1次/d)与华法林(目标INR：2～3)治疗对症状性VTE复发的影响。结果显示对于治疗或长期预防急性症状性VTE患者复发发面，依杜沙班在有效性及安全性方面均不劣于华法林。
3.2 临床试验结果适用范围
尽管经系列临床试验证实，在多数典型VTE抗凝治疗中，新型口服抗凝药物与传统抗凝药物具有相似的疗效与安全性，然而每个临床试验纳入研究对象都有一定入选与排除标准。
综合以往的研究，主要排除标准总结为需要溶栓治疗的高危患者、存在其他需要抗凝治疗指征患者、出血高危患者、合并具有临床意义的肝脏疾病患者(包括急慢性肝炎、肝硬化或丙氨酸转氨酶高于正常上限3倍以上)、CrCl<30 mL/min患者、预期寿命 <3～6个月患者、应用阿司匹林每日剂量超过100 mg患者、应用可能与研究药物存在相互作用的药物、未控制的高血压、哺乳期、妊娠期以及未采取避孕措施有怀孕潜在可能的患者。
鉴于此，对于新型口服抗凝药物，目前推荐作为符合不同药物临床试验入选标准的VTE患者抗凝治疗方案之一；而对于不符合临床试验入选标准的其他VTE患者，仍建议应用传统抗凝治疗方案(VKA)。
存在抗磷脂抗体综合征以及严重超重VTE患者，避免应用新型口服抗凝药物达比加群、利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班。
恶性肿瘤相关VTE患者，低分子肝素单药抗凝治疗仍是一线选择，对于不愿或不能接受长期皮下注射抗凝治疗患者，新型口服抗凝药物或许为备选方案，但不属于常规推荐抗凝药物。
3.3 美国胸科学会第10版对新型口服抗凝药物在静脉血栓栓塞症治疗建议
VTE(DVT和/或PTE)是一类有较高复发风险的疾病，尤其是在未接受规范抗凝治疗的患者中复发风险更高。规范、足疗程抗凝治疗可以大大减少VTE复发风险。
自2012年2月美国胸科医师学会(ACCP)发表了第9版VTE抗栓治疗指南 (AT9)以来，新型口服抗凝药物临床试验与临床应用得到了进一步发展。
2016年初，CHEST杂志上再次更新了VTE抗栓治疗指南与建议(ACCP10)，对于需要长期和延长抗凝治疗的VTE患者如何选择抗凝治疗药物给出了循证医学建议，更新了新型口服抗凝药物治疗地位。
对于存在可逆因素(包括手术和非手术因素)引起的VTE，推荐抗凝治疗3个月，而不推荐短期治疗，也不推荐更长抗凝疗程(如6个月、12个月或者24个月)或者延长治疗时间。
对于不明诱因首次和复发VTE患者，则应根据其出血风险综合考虑抗凝疗程，若患者伴有低度或中度出血风险，建议延长抗凝治疗；如伴有高度出血风险，推荐抗凝治疗3个月。对于癌症相关VTE，无论出血风险如何均推荐延长抗凝治疗。
但是需要注意的是，延长抗凝治疗并不意味着终身治疗，所有接受延长抗凝治疗的患者，均应定期(例如每年一次)重新评估是否需继续治疗。
对于不合并恶性肿瘤需长期抗凝治疗的下肢近端急性深静脉血栓形成或肺血栓栓塞症患者，ACCP10建议应用新型口服抗凝药物达比加群、利伐沙班、阿哌沙班或依度沙班进行长期抗凝治疗。
达比加群、依度沙班抗凝治疗前，初始宜给予胃肠外抗凝治疗，利伐沙班、阿哌沙班抗凝治疗前无需初始胃肠外抗凝。
对于不合并恶性肿瘤需长期抗凝治疗VTE患者，ACCP9建议应用VKA而非低分子肝素长期抗凝。
该建议主要基于20年来大量研究对比VKA与低分子肝素抗凝治疗临床疗效及安全性，研究结果提示不合并恶性肿瘤的VTE患者VKA抗凝治疗复发率低，疗效与低分子肝素相当。同时考虑到应用低分子肝素长期抗凝治疗不仅费用增加，而且增加患者因皮下注射带来的不适和风险。
早在2009-2010年，已有随机对照临床试验评估新型口服抗凝药物达比加群、利伐沙班治疗VTE临床疗效与安全性。
但两种药物的研究均选择与VKA对比，而未与长期应用低分子肝素抗凝治疗进行比较。
之后，四项随机对照临床试验分别对比了不同新型口服抗凝药物(有/无初始肝素抗凝)与VKA(初始重叠肝素抗凝治疗)对于VTE急性期以及长期抗凝治疗的疗效与安全性。
ACCP10专家组针对新型口服抗凝药物治疗VTE原始文献以及荟萃分析认为：
⑴达比加群、利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班降低VTE复发风险疗效与VKA相似，包括合并恶性肿瘤患者；
⑵合并恶性肿瘤患者，低分子肝素抗凝治疗降低血栓栓塞症复发风险疗效优于VKA；
⑶研究并未比较新型口服抗凝药物与低分子肝素抗凝治疗降低VTE复发风险是否存在差异，间接对比提示，合并恶性肿瘤的患者低分子肝素抗凝治疗降低VTE复发风险疗效优于新型口服抗凝药物；
⑷不同新型口服抗凝药物降低VTE患者复发风险疗效相当；
⑸新型口服抗凝药抗凝治疗出血风险低于VKA，尤其是颅内出血；
⑹房颤患者抗凝治疗研究结果提示，达比加群、利伐沙班、依度沙班抗凝治疗胃肠道出血发生率高于VKA，目前VTE抗凝治疗患者中尚未见到类似报道；
⑺间接对比资料显示，阿哌沙班抗凝治疗出血风险似乎低于其他新型口服抗凝药物；
⑻尽管对于新型口服抗凝药物目前尚无特异性拮抗剂，但其致死性大出血风险并不高于VKA。
对于合并恶性肿瘤下肢近端急性深静脉血栓形成或肺血栓栓塞症患者(恶性肿瘤相关血栓形成)，ACCP10建议应用低分子肝素进行长期抗凝治疗，而不建议选择VKA、达比加群、利伐沙班、阿哌沙班或依度沙班。
2015年JAMA杂志发表了一项新的随机对照临床，研究纳入900例合并恶性肿瘤的VTE患者，对比了低分子肝素与华法令初始抗凝6个月临床疗效与安全性，研究结果提示对于合并恶性肿瘤的VTE患者低分子肝素长期抗凝治疗更有效，两组大出血和病死率差异无统计学意义。
因而对于合并恶性肿瘤的VTE患者，ACCP10继续建议应用低分子肝素长期抗凝治疗而非VKA。
4 动脉血栓栓塞
4.1 抗凝治疗同样是急性冠脉综合征治疗的重要组成部分
阿司匹林联合P2Y12受体拮抗剂的双联抗血小板治疗(dual antiplatelet therapy，DAPT)是急性冠状动脉综合征(ACS)患者预防再次血栓事件的基石。
尽管以双联抗血小板治疗为基础的冠心病二级预防广泛开展，但ACS患者5年内的病死率及心肌梗死发生率仍高达24%～31%。
由于血小板途径及凝血酶途径是冠状动脉血栓形成的基础，所以在双联抗血小板治疗基础上联合抗凝药物已成为ACS患者急性期治疗的常规方案。
有研究发现除了ACS急性期存在凝血酶水平的升高及纤维蛋白原活性增强外，在ACS发生半年内，凝血酶水平及活性持续升高，证实ACS长期二级预防治疗中抗凝治疗的必要性。
4.2 传统口服抗凝药在急性冠脉综合征的相关研究
既往研究证实，低剂量的华法令(INR<2)联合阿司匹林并不能使ACS患者获益。
但是增加华法令抗凝力度(INR 2～3)，证实在预防ACS患者缺血事件的复发方面，华法令联合低剂量的阿司匹林明显优于阿司匹林单药治疗。
但联用治疗明显增加出血风险，且并不能改善患者的病死率。
鉴于上述临床研究结果，目前指南推荐的华法林在ACS患者中应用需尽可能控制三联抗栓(华法令、阿司匹林、P2Y12受体抑制剂)时间，减少出血风险。
应用指征多为合并房颤、静脉血栓、心脏机械瓣置换术后ACS患者。
4.3 新型口服抗凝药在ACS患者应用的相关临床研究
4.3.1 凝血酶抑制剂
ESTEEMⅡ期临床研究，对照希美加群(首个上市的直接凝血酶抑制剂)联合阿司匹林与阿司匹林单药治疗ACS，随访6个月内发现，全因死亡、心肌梗死、缺血复发等临床事件发生率下降24%(P=0.036)，而且与安慰剂组相比无明显出血风险差异。尽管因其严重肝毒性希美沙群已全面撤市，但ESTEEMⅡ期临床研究为新型口服抗凝药在ACS长期二级预防治疗的有效性提供了临床依据。
RE-DEEMⅡ期临床试验，纳入 1 861例ACS患者，其中99%的患者均给予双联的抗血小板治疗，按达比加群使用剂量不同随机分为4组(剂量分别为50 mg，75 mg，110 mg及150 mg)，并与安慰剂对照，随访6个月后发现不同剂量达比加群治疗组出血风险明显增加，且呈明显的剂量依赖性；D-二聚体水平较安慰剂组有明显下降；心血管死亡、心梗及脑卒中的复合终点无明显下降。因此该药未进行Ⅲ期临床研究。
4.3.2 凝血因子Ⅹa抑制剂
自2009年开始，相继出现了几项大规模的随机对照研究，评估Ⅹa因子抑制剂阿哌沙班、利伐沙班及Darexaban治疗ACS的临床疗效及安全性。
针对阿哌沙班分别进行了APPRAISEⅡ期及APPRAISE Ⅲ期临床试验。但最终结果并不乐观，APPRAISEⅢ期临床试验预计入院10 800例ACS后患者，其中97%的患者接受阿司匹林抗血小板治疗，81%服用双联抗血小板药物。
在抗血小板治疗基础上随机加用阿哌沙班5 mg/次(2次/d)与安慰剂对照，平均随访241 d，研究发现阿哌沙班组以心血管病相关病死率、心肌梗死及脑卒中为主要临床终点事件发生率与安慰剂组相比差异无统计学意义(7.5% vs. 7.9%；HR 0.95；95%CI：0.80～1.11；P=0.51)，但严重出血风险增加(1.3% vs. 0.5%；HR 2.59；95%CI：1.5～4.46；P=0.001)，颅内出血及致死性出血风险显著增加。由于该试验进行中无明显临床获益，且出血风险显著增加，故被提前终止(最终入选7 392例患者)。
新型凝血酶Ⅹa因子抑制剂Darexaban也进行了针对急性ST段抬高心肌梗死及非ST段抬高心肌梗死患者的Ⅱ期临床试验RUBY-1，共纳入1 279例患者，评估其有效性及安全性。该研究在抗血小板治疗基础上随机加用不同剂量的Darexaban(10～60 mg)及安慰剂，结果显示出血风险明显增加(P=0.009)，且与剂量相关，同时各剂量组未见明显临床获益。
而利伐沙班在ACS患者中应用的Ⅱ期及Ⅲ期临床研究带给值得鼓舞的结果。
ATLAS ACS TIMI46Ⅱ期临床试验共入选3 491例ACS患者，结果显示，与安慰剂组相比，利伐沙班组以死亡、急性心肌梗死、脑卒中及出现严重缺血事件需要血管再通治疗为临床终点事件的发生率较安慰剂组降低，但出血风险成剂量依赖性增加。
鉴于上述临床获益，随后进行的ATLAS ACS2 TIMI51Ⅲ期大规模临床试验共入选15 526例ACS患者，研究来自44个国家766个临床中心，随机分为利伐沙班2.5 mg/次(2次/d)、5 mg/次(2次/d)剂量组及安慰剂组，90%以上的患者接受双联抗血小板治疗，以心血管疾病导致的死亡、急性心肌梗死、脑卒中为观察的临床终点事件。平均用药周期为13.1个月，随访2年。
研究结果显示：利伐沙班组与安慰剂组相比降低了临床终点事件发生率(P=0.008)，非冠状动脉旁路移植的严重出血及颅内出血风险增加，但并未增加致死性出血及其他恶性事件的风险(P=0.66)。组间比较发现5 mg/次(2次/d)组出现致死性出血风险较2.5 mg/次(2次/d)明显增加(P=0.04)，同时5 mg/次(2次/d)组与2.5 mg/次(2次/d)组比较并没有看到明显临床获益。
对阿哌沙班和利伐沙班临床试验出现不同结果进行进一步分析后发现以下几种可能：
(1)入选患者不同：
APPRAISE研究入选患者年龄更大；存在糖尿病、肾功能衰竭等合并症较多；基于既往研究提示已服用阿司匹林及噻吩并吡啶双联抗血小板药物后仍有缺血性脑卒中及短暂脑缺血发作，提示这部分患者可能对强化抗栓治疗效果不佳，故ATLAS ACS2 TIMI51研究排除了存在上述病史的患者。
(2)药物剂量不同：
APPRAISE研究阿哌沙班采用了与房颤治疗相同的剂量，而ACS2 TIMI51研究中利伐沙班剂量仅为房颤治疗剂量的1/4。
美国FDA出于对三联抗栓出血风险的顾虑，目前尚未批准该适应症，还需要更多研究进一步探讨。
正在进行的GeMINI ACS1研究，旨在评估利伐沙班2.5 mg/次(2次/d)联合双联抗血小板治疗对ACS治疗的安全性和有效性，或有助于我们进一步决策NOACs在ACS患者中的应用。
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