莫西沙星（moxifloxacin）作为新型8-甲氧基氟喹诺酮类广谱抗菌药物，对革兰阴性菌、革兰阳性菌、厌氧菌及非典型病原体（支原体、衣原体、军团杆菌）等均有良好抗菌活性，具有口服吸收好，组织渗透力强，生物利用度高等优点，临床广泛应用于呼吸道感染（社区获得性肺炎、慢性支气管炎急性加重、急性细菌性鼻窦炎）以及皮肤和软组织感染等疾病的治疗。近年来，因莫西沙星可增加了QT间期延长（QTIP）和尖端扭转型室性心动过速（TdP）等心脏毒性风险，其临床应用的安全性日益受到关注。QTIP分为两大类 ：先天性长QT综合征和获得性长QT综合征。获得性长QT综合征的发病率更高，且通常与药物有关。TdP是一种恶性室性心律失常，临床表现为眩晕、近昏厥、昏厥甚至出现心搏停止，其特征表现在心电图（ECG）上QRS复合波的心搏变化，此时心率高达每分钟200~250次，临床具有难以预测，病情凶险，死亡率高等特点。
本文就莫西沙星致心脏毒性的发生率、诱发因素、作用机制等进行综述，提出相应的预防和治疗措施，以促进莫西沙星临床用药的安全性。研究显示，莫西沙星与QTIP和TdP之间有显著关联性。国外一项642名受试者使用莫西沙星后QT间期监测的回顾性调查显示，使用莫西沙星后平均QTIP范围从11.5ms升高至 19.5ms，提示QTIP与莫西沙星之间有很强的关联性。白彩珍等报道的常用喹诺酮类抗菌药物中，莫西沙星致QTIP的危险性最大，高于临床常用的氧氟沙星、环丙沙星和左氧氟沙星等同类药物。Morganroth等报道，395例老年（≥65岁）肺炎患者参与莫西沙星与左氧氟沙星治疗的QT研究（多剂量连续静脉注射或口服），莫西沙星致QTIP发生率为31%，显著高于对照组（左氟氧沙星）的16.9%，提示莫西沙星致患者QTIP和TdP的风险高于其他喹诺酮类药物，临床用药应加强关注。美国食品药物管理局（FDA）收到的莫西沙星所致2 133例心血管不良事件中，147例（6.89%）发生TdP，其中16例（0.75%）是致命的。欧洲药品管理（EMA）药物警戒系统中收到的莫西沙星所致 1 677例心血管不良事件中，109例（6.50%）发生TdP，其中4例（0.24%）是致命的。世界卫生组织Vigibase收到的莫西沙星所致2 680例心血管疾病不良事件中，154例（5.75%）发生TdP。而遗憾的是，目前中国仅有零星心脏毒性不良反应的分析报道，未对莫西沙星致心脏毒性进行系统性研究和报道。此外，不同的种族背景（日本人比韩国人高约2ms）、性别（女性比男性高约1ms）、服药时间（禁食状态比进食状态高约2.8ms）等因素均会影响 QTIP 的发病率，而肥胖患者的QTIP发病率明显较低（BMI低于30kg/m2约6ms），这可能与莫西沙星易向脂肪组织中分布导致其血药浓度下降有关。药物致QTIP和TdP 的发生率与患者本身的诱发因素相关，且随着诱发因素的个数增加TdP风险也随之增加。约 90%TdP患者至少存在一个诱发因素，71% 患者至少存在两个以上诱发因素 。常见的诱发因素包括：高龄、女性、电解质紊乱、有基础疾病史、血药浓度和药物相互作用等。邬丹莲等报道的45例莫西沙星不良反应病例分析中，老年患者（≥65岁）所占比例为 60.7%，提示老年患者使用莫西沙星后心血管系统不良反应发生风险增高。这可能与老年人肝肾功能下降、多病共存以及多重用药等因素使其药动学和药效学发生改变，药物的敏感性增加，导致其QTIP和TdP的发生风险高于青年人相关。此外，老年人体内脂肪较青年人多，更容易导致脂溶性药物在体内的蓄积，而莫西沙星是脂溶性药物，容易在老年患者体内蓄积，引起药物不良反应的发生。Tran等报道，女性平均QT间期较男性长约13ms，所以女性服用莫西沙星发生TdP的几率也比男性高。另一研究显示，女性QTc间期变化为16.9ms（95%CI：13.5~20.3），高于男性的12.7ms（95%CI ：8.4~7.1），提示女性QTc间期变化程度较男性宽，临床应用莫西沙星更应密切监测女性心电图变化，避免QTIP和TdP的发生。2000年至2018 年中国知网和万方数据库中共报道28例莫西沙星致心血管系统不良反应的文献，其中男性12例，女性16例，女性多于男性。这可能与男性和女性的心脏离子通道密度不同，导致其QT间期不同相关。陈崇泽报道的长乐市医院（2009—2013年）9例莫西沙星致心血管不良反应中，男性3例，女性6例，与上述结论相一致。低钾血症、低镁血症、低钙血症都可能增加TdP风险，其中以低钾血症最为多见。低钾血症患者因其细胞外钾离子浓度降低，使心肌细胞复极时钾离子内流减少，内向电流增加，心肌复极时间及动作电位时间延长致QTIP发生。邓银华等报道1例患者因长期服用珍菊降压片导致低钾血症，应用莫西沙星后其QTc升高至488ms左右，并伴有气促、胸闷、心悸等症状，暂停给药30min后，患者胸闷、气促症状缓解。田婷婷等报道1例低钾血症的高龄女性因肺炎给予静脉滴注莫西沙星0.4g，qd，用药后突发心悸，心电图示 ：尖端扭转型室性心动过速。立即停药，予对症治疗后上述症状消失。4d后因发热感染加重连续2d静脉滴注本品，再次出现上述症状，停药后予对症治疗，上述症状再次消失。提示低钾血症患者应用莫西沙星后更易致QTIP和TdP发生。因此，电解质紊乱患者应尽量避免使用莫西沙星；如果临床必须使用，应先纠正电解质紊乱等情况，并且严密监测心电图变化，一旦出现QTc间期延长或患者气促加剧等症状应立即停药并对症治疗。有基础疾病史（特别是患有或曾经患有心动过缓、充血性心力衰竭、心室复极电流受损等疾病）的患者可能会引起QTIP。Kluger等报道，冠心病患者的QT间期为422~438ms，而正常人为403ms，提示冠心病患者若使用莫西沙星后可使 QT间期明显延长，诱发QTIP及TdP危险大大增加。这与此类患者心室复极电流受损，QT间期较正常人长有关。此外，有长QT综合征家族史的患者，由于心肌细胞钾离子通道的基因可能存在缺陷，当使用莫西沙星等影响心肌细胞钾离子通道的药物后，使其QT间期过度延长，甚至诱发TdP。因此基于安全考虑，患有此类心脏疾病史、先天性或证明有获得性QT间期延长的患者应避免使用莫西沙星。Stylianou等报道，644名健康受试者参与的QT研究中，健康受试者在口服单剂量莫西沙星片0.4g后，在服药后2、3和4h时其平均QTc间期分别延长10.22、10.42和11.54ms，而服药后0.5及24h时间点QTc间期仅延长1.9和2.5ms，QTc间期变化没有超过5ms。表明口服莫西沙星后健康受试者血浆浓度峰值时间窗内的QTc间期变化明显高于血浆谷浓度时的变化，莫西沙星达峰时（Tmax）2~4h窗口期内发生QTIP风险高。另研究显示健康受试者在口服莫西沙星片0.4g 后，其血药浓度每增加1mg/ml，QTc间期相应增加2.1～3.9ms，提示QTIP与莫西沙星血药浓度呈现浓度依赖性，血药浓度越高，QTIP越长。李成敏等报道1例老年男性患者入院前曾静脉输注莫西沙星氯化钠注射液0.4g，入院后立即静脉滴注莫西沙星氯化钠注射液0.4g（时间间隔过短导致莫西沙星使用剂量超过常规推荐剂量）后自述心前区不适，喘憋严重，心电图示室性心动过速、严重ST-T改变，心率110次/min，提示患者出现的室性心律失常与其血药浓度过高有关。国外文献报道莫西沙星联用华法林治疗过程中国际标准化比值（INR）升高及发生出血等不良事件。关于莫西沙星和华法林相互作用机制尚不明确，可能的机制为：②竞争结合华法林蛋白结合位点引起游离的华法林短暂升高，从而增强华法林的抗凝作用。胺碘酮可致心电图QT间期延长及T波改变，减慢心率 15%~20%，使PR和QT间期延长 10%。因胺碘酮与莫西沙星二者均可致室速心律失常，联合用药可致室速心律失常发生风险增加。樊鑫报道2例因莫西沙星联用胺碘酮后发生TdP患者，在停用莫西沙星和胺碘酮后心电图恢复正常，提示胺碘酮与其他可致QT间期延长药物联用时，QTIP和TdP发生风险明显增加。李成敏等报道1例老年男性患者因右肺肺炎给予莫西沙星氯化钠注射液 0.4g静脉滴注后，患者自述心前区不适喘憋严重，心电图示室性心动过速，严重ST-T改变 ；给予胺碘酮治疗后，患者出现室颤心律失常，提示莫西沙星联用胺碘酮可致室速型心律失常的发生率增加。李洪英等报道1例既往长期口服索他洛尔患者，入院时QTc间期为455 ms，住院期间使用莫西沙星5d后，QTc间期延长39至494ms，停用莫西沙星后，QTc间期下降恢复至入院水平461ms，提示莫西沙星与索他洛尔联用与患者QTIP 的发生相关。
莫西沙星可阻滞心脏快速激活，延迟钾整流通道（IKr），导致钾离子外流减少，引起内向电流净增加，使心肌复极时间及动作电位时间延长，表现为体表心电图QT间期延长。动作电位时间延长，促使电压依赖型离子通道（钙通道）的开放，引起钙离子内流增多。若动作电位时限进一步延长，体表心电图QT间期也会进一步延长 。而这种心室再极化作用可能导致潜在危及生命的心律失常发生，且呈剂量依赖性。动作电位的时程的进一步延长，可能会出现早期后除极（EAD），若EAD达到阈值，即可诱发触发激动。触发激动伴有复极时间延长时，可引发折返激动，从而诱发TdP。成祥林等报道2例患者分别于服用莫西沙星3和6d后出现心室颤动，进而导致死亡。推测莫西沙星可能通过影响心肌细胞钾通道，发生恶性心律失常而致患者死亡。联合使用其他可致QT延长的药物可进一步诱发QTIP和TdP。
引用：顾贝欣,沈杰.莫西沙星致心脏毒性研究进展[J].上海医药,2020,41(19):50-53+56.
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