人工肝治疗肝衰竭模式选择及其疗效判断标准
摘 要
人工肝是治疗肝衰竭的有效方法之一。肝衰竭患者病情危重、病情个体化差异较大，人工肝治疗肝衰竭的具体方案应个体化。常用的非生物型人工肝模式包括单纯血浆置换、双重滤过血浆置换、血浆透析滤过、双重血浆分子吸附系统、分子吸附再循环系统、血液透析滤过、连续性静脉 - 静脉血液透析滤过、组合模式人工肝治疗等。在人工肝治疗后，应从患者症状、实验室检查指标、生存率等方面对其疗效做出恰当的判断。
人工肝是治疗肝衰竭、高胆红素血症的有效方法之一，其机制是基于肝细胞的强大再生能力，通过体外的机械、理化和生物装置，在清除有害物质的同时补充必需成分，短时间内稳定机体内环境，暂时替代肝脏的部分功能，为肝细胞再生及肝功能恢复创造条件或等待机会进行肝移植。人工肝包括非生物型人工肝、生物型人工肝和混合型人工肝 3 种类型，目前在临床上广泛应用的是非生物型人工肝，其他两类人工肝尚处于临床试验或研究阶段。
需要进行人工肝治疗的患者尤其是肝衰竭患者病情危重、并发症多见、病情变化快，不同患者的病情个体化差异较大，同一位患者在疾病的不同阶段病情也会有不同，不同患者、不同的疾病阶段需要通过人工肝治疗解决的问题也各不相同，相应的所需要人工肝模式也不尽相同，所以人工肝治疗肝衰竭的具体方案应个体化。
我国目前临床上常用的非生物型人工肝模式包括单纯血浆置换、双重滤过血浆置换、血浆透析滤过、双重血浆分子吸附系统（double plasma molecular adsorption system，DPMAS）、分子吸附再循环系统（molecular absorbent recirculating system，MARS）、血液透析滤过、连续性静脉 - 静脉血液透析滤过等。以上各种非生物型人工肝治疗模式各有优缺点，将不同的治疗模式进行有效组合，利用其各自优势是国内外研究热点和未来发展趋势。在临床上实际应用时应根据患者具体情况选择合适的模式或组合模式，联合增效或扬长避短，以期取得更好的治疗效果、避免不良反应和并发症的发生。在人工肝治疗后也需要对其治疗效果作出恰当的判断。本文就各种人工肝治疗模式如何选择及其疗效判断标准作一评述。
1. 单纯血浆置换（simple plasma exchange，SPE）：
包括普通血浆置换和选择性血浆置换。此模式先将一部分血浆从全血中分离出来作为废液丢弃，再以等量置换液与血细胞混合后输回体内。SPE 可以迅速清除大量大分子毒素，因其疗效显著、费用较低、操作简单等优点，成为国内人工肝治疗的常见模式。对于肝衰竭患者，SPE 是一个很好的选择，可在短时间内清除胆红素等毒素，并同时补充凝血因子、白蛋白等。SPE 使用的置换液主要包括新鲜冰冻血浆、白蛋白溶液、其他血浆代用品（羟乙基淀粉、右旋糖酐等）及晶体液，应根据患者具体情况选择不同的置换液，如当患者凝血酶原活动度正常或下降不明显时可用白蛋白溶液而不用新鲜冰冻血浆，此时可使用普通血浆分离器进行 SPE ；当患者凝血酶原活动度下降较明显而可获得的新鲜冰冻血浆量又不足时，可先用血浆代用品，再用新鲜冰冻血浆，血浆代用品的用量以不超过置换总量的 1/4 为宜，并可使用血浆成分分离器进行选择性血浆置换，此模式与普通血浆置换相比可以减少患者自身凝血因子和白蛋白的丢失。有一点需要注意 ：新鲜冰冻血浆中含有的枸橼酸偏碱性且胶体渗透压一般低于患者血浆胶体渗透压，故普通血浆置换/选择性血浆置换可能会加重肝性脑病，已有明显肝性脑病的患者不建议单独行 SPE 模式，建议选择其他模式或将普通血浆置换/选择性血浆置换与其他模式联合应用。
2. 双重滤过血浆置换（double fi ltration plasma pheresis，DFPP）：
此模式是先将一部分血浆从全血中分离出来，再让分离出的血浆流经膜孔径小于血浆分离器而又大于血滤器的血浆成分分离器，这样血浆中大于血浆成分分离器膜孔径的分子就无法通过膜孔而被拦截下来、作为废液部分被丢弃，而血浆中小于血浆成分分离器膜孔径的分子则可以通过膜孔、汇入静脉端血流而回到体内。当血浆中含有较多需要去除的大分子致病物质时，可选择双重滤过血浆置换，这种模式可以选择性清除血浆中的大分子致病物质，减少白蛋白的丢失及对新鲜冰冻血浆的需求量，并且与普通血浆置换/选择性血浆置换相比可处理更大的血浆量。比如对于系统性红斑狼疮合并严重肝损害甚至肝衰竭的患者或重症自身免疫性肝病，双重滤过血浆置换就是一个不错的选择。进行此模式治疗时，要注意根据患者凝血酶原活动度选择不同种类的置换液，如患者凝血酶原活动度正常或下降不明显时可用白蛋白溶液或其他血浆代用品而不用新鲜冰冻血浆 ；当患者凝血酶原活动度下降较明显时，应使用新鲜冰冻血浆。治疗过程中还应注意根据血浆成分分离器入口压调整弃浆泵与分浆泵速度比值，既要避免入口压过大而无法继续进行治疗，也要避免弃浆泵与分浆泵速度比值过高而丢失过多血浆从而导致需要补充更多的置换液。
3. 血浆透析滤过（plasma dialysis-fi ltration，PDF）：
此模式是选择性血浆滤过与透析的一体化杂合，利用血液透析滤过的原理，使用血浆成分分离器，同时完成选择性血浆滤过与透析治疗。临床上可根据不同需求选用具有不同蛋白筛选系数的血浆成分分离器。此模式可同时清除蛋白结合毒素和水溶性毒素，又可补充体内缺乏的凝血因子、生物活性物质，还能维持水电解质酸碱平衡，治疗后毒素水平的反跳更少，避免可能出现的失衡综合征、组织水肿等并发症，与普通血浆置换相比需要的血浆量更少（可节省 30% ～ 50% 的血浆），且更有利于保持血流动力学的稳定。此模式适合用于合并或继发肝性脑病、肾功能不全、系统炎症反应综合征、中毒、电解质酸碱平衡紊乱等的患者。实际应用时应根据患者具体情况选择不同规格的血浆成分分离器，如患者胆红素水平较高、凝血酶原活动度相对不是很低时，可选择膜孔径较大的 EC3A 血浆成分分离器，采取较短的治疗时间如 3 ～ 4 h，这样可增加对于胆红素的清除率 ；而当患者凝血酶原活动度明显降低、胆红素水平不是特别高、肾功能不全较明显时，可选择膜孔径较小的 EC2A 血浆成分分离器，采取较长的治疗时间如 8 h 或更长时间，这样来增加对于小分子毒素的清除率。有研究报道对急性肝衰竭患者行连续性血浆透析滤过（continuous plasma dialysis-fi ltration，CPDF）治疗，在 CPDF 治疗后的 5 d 内，患者总胆红素、国际标准化比值、终末期肝病模型（model for end-stage liver disease，MELD）评分及 SOFA 评分均明显改善，结果提示 CPDF 适合多器官功能衰竭伴血流动力学不稳定患者。
4. DPMAS ：
此模式是先将一部分血浆从全血中分离出来，再让分离出来的血浆依次流经 BS330 血浆胆红素吸附器和 HA330-II 灌流器，血浆中的胆红素、炎性介质、各种毒素（包括与肝性脑病相关的各种毒素如血氨、假性神经递质等）等被吸附掉一部分，净化后的血浆与血细胞等有形成分汇合，回流到人体。此模式的优点是可迅速清除胆红素、炎性介质等有害物质，不需要外源性血浆故实施该模式不受血浆来源限制，且必要时可换用一套新的吸附器行连续加强治疗 ；而相应的缺点是无法补充凝血因子，对患者自身的白蛋白和凝血因子也有一定的吸附作用，故治疗结束后要注意必要时应给予相应补充，对于凝血酶原活动度较低的患者可与具有补充外源性血浆功能的人工肝治疗模式如 SPE、PDF 组合应用。此模式体外循环容积较大，治疗初始时段对患者血流动力学影响较大，易发生低血压，故对于血流动力学不太稳定的患者，应特别注意此问题，可采取胶体液填充管路的方法尽量避免对血流动力学的影响。此模式适用于各种原因导致的肝衰竭、肝衰竭前期、高胆红素血症患者，尤其适合伴有肝性脑病者、伴有黄疸的MODS或脓毒症等。
5. MARS ：
此模式由白蛋白透析、吸附以及常规透析组合而成，可有效清除蛋白结合毒素和水溶性毒素，调节水、电解质及酸碱平衡失调，维持内环境稳定，但不能补充凝血因子。适用于肝衰竭患者，以及合并肝性脑病、肝肾综合征、多器官衰竭等并发症者。对于凝血酶原活动度较低的患者可与含有血浆的人工肝治疗模式如血浆置换、血浆透析滤过组合应用。
6. 血液透析滤过（hemodiafi ltration，HDF）、连续性静脉 - 静脉血液透析滤过（continuous venovenous hemodiafi ltration，CVVHDF）：
血液透析滤过综合了血液透析和血液滤过的优点，清除中、小分子毒素效率较高，能快速纠正容量过负荷、准确地进行酸碱及电解质失衡的调节。与前面几种可以清除较大分子毒素的人工肝治疗模式不同，HDF、CVVHDF 的主要功能是清除中小分子毒素和体内多余的水分，适用于合并肾功能不全的患者。与 HDF 相比，CVVHDF 的透析液速度和置换液速度更慢，治疗时间更长（一般持续 24 h 以上）、过程更缓和，对患者血流动力学影响更小，所以更适合心血管功能不稳定、需要持续清除过多水或毒性物质的危重患者，如肝衰竭合并急性肾损伤、心力衰竭、肺水肿、脑水肿、急性呼吸窘迫综合征等。CVVHDF 还能清除炎性介质，故适用于合并严重感染、脓毒血症或感染性休克者。HDF、CVVHDF 均能很好地清除血氨，故适用于合并肝性脑病者。HDF、CVVHDF 均不能补充凝血因子，故对于凝血酶原活动度较低的患者可与具有补充外源性血浆功能的人工肝治疗模式如 SPE、PDF 组合应用。
7. 组合模式 ：
综合考虑患者需要解决的问题、各种人工肝模式能解决的问题及存在的不足、可获得的血浆量等因素，来选择最合适的人工肝组合模式。组合模式有嵌合治疗（如前文中的 PDF、MARS），还有序贯治疗（不同模式先后进行）和联合治疗（不同模式同时进行），以下介绍常用的几种序贯治疗和联合治疗组合模式 ：
（1）DPMAS 序贯 SPE ：
DPMAS 不能补充凝血因子而 SPE 可以补充凝血因子，SPE 可能会加重肝性脑病，而 DPMAS 恰好可以吸附肝性脑病相关毒素，所以这两种模式的组合可以取长补短，适合肝衰竭患者尤其是伴有高氨血症者。要注意当患者肝性脑病非常明显时，此模式要慎用，因为行 SPE 时仍有可能加重肝性脑病。在血浆来源紧张时，DPMAS 序贯半量 SPE 是一个不错的选择，这种组合模式与单做 SPE 相比，能够提高胆红素清除率、降低患者治疗后胆红素“反弹”幅度，并有效节约血浆资源；在同等量血浆资源的情况下做 2 次 DPMAS 序贯半量 SPE 效果要优于单做一次 SPE。
（2）DPMAS 联合 PDF ：
此组合模式可同时清除蛋白结合毒素和水溶性毒素，又可补充凝血因子，且需要的外源性血浆量较少，适合伴有明显肝性脑病或感染或肾功能不全的肝衰竭患者。因 PDF 治疗过程比 SPE 要更缓和，且能很好地清除小分子水溶性毒素如血氨等，故一般不会加重肝性脑病。此组合模式需要 2 台人工肝机器串联进行治疗，管路较复杂，对抗凝的要求更高，对人工肝治疗医师及护士的治疗经验、操作熟练程度要求也较高。此组合模式体外循环血量较大，可先运转 PDF 模式，待患者生命体征平稳后再运转 DPMAS 模式。
（3）SPE 联合 HDF ：
此组合模式需要 2 台人工肝机器串联，分别行 SPE 和 HDF 治疗，能够清除各种分子量的毒素、有效纠正水电解质平衡紊乱、改善肾功能不全与肝性脑病、补充凝血因子，适合肝衰竭合并肾功能不全、水钠潴留、容量过负荷、肝性脑病者。
（4）DPMAS+SPE 联合 HDF ：
此组合模式需要 2 台人工肝机器串联进行治疗，一台机器行 DPMAS 序贯 SPE 或 SPE 序贯 DPMAS，另一台机器行 HDF。适用人群同 SPE 联合 HDF。与 SPE 联合 HDF 相比，此模式又联合了 DPMAS，故对毒素的清除能力更强。此组合模式体外循环血量较大，可先运转 HDF 模式，待患者生命体征平稳后再运转 SPE 模式或 DPMAS 模式。
（5）DPMAS 序 贯 SPE 再 序 贯 CVVHDF ：
在完成 DPMAS 序贯 SPE 治疗后，再行较长时间的 CVVHDF 治疗，适用于肝衰竭合并肾功能不全、容量过负荷、感染且血流动力学不太稳定的患者。
以上各种组合模式均包括不使用外源性血浆的治疗模式和使用外源性血浆的治疗模式，在临床实际应用过程中，如果患者凝血酶原活动度明显降低（如低于 10%）、出血倾向较明显，建议先运转使用外源性血浆的治疗模式，以提高治疗的安全性，减少治疗过程中出血的风险 ；如果患者无明显出血倾向，可将使用外源性血浆的治疗模式顺序靠后，以最大限度地利用外源性血浆，减少外源性血浆的浪费。
人工肝治疗后可以从以下几个方面判断疗效 ：
（1）患者的症状是否改善，如乏力、食欲减退等消化道症状、皮肤瘙痒等有无好转 ；
（2）治疗后胆红素、凝血酶原活动度、免疫球蛋白、白细胞介素、电解质等指标有无改善 ；
（3）肝性脑病、肾功能损伤等并发症是否得到控制 ；
（4）MELD 评分是否下降 ；
（5）人工肝治疗后 1、3 个月患者生存率，疾病转归情况等。
综上所述，人工肝是治疗肝衰竭、高胆红素血症的有效方法之一，其治疗模式众多，人工肝治疗医师需要熟悉各模式的治疗原理及优缺点，并在充分掌握患者病情的基础上，选择最合适的人工肝治疗模式或组合模式，这样才能提高人工肝的疗效、最大程度避免不良反应和并发症的发生。在人工肝治疗后，应从患者症状、实验室检查指标等方面对其疗效做出判断，帮助制定下一步人工肝治疗方案及判断患者整体预后。