社区获得性肺炎定义为在医院外罹患的感染性肺实质炎症，包括具有明确潜伏期的病原体感染在入院后于潜伏期内发病的肺炎。按病因可分为细菌性、病毒性、真菌性以及非典型病原体性CAP，病情可轻可重，取决于病原体的侵袭力、定植量以及宿主的免疫反应强烈程度。然而，CAP的流行病学特征因宿主而异，病原谱随时间推移不断变迁，在各地域略有不同；在新冠肺炎流行期间，还有部分非传统治疗策略脱颖而出，现就CAP的流行病学特征、病原学变迁及其治疗方向转变进行阐述。
一、CAP的流行病学特征
1.儿童：
呼吸道感染是小儿最常见的疾病之一，据WHO统计，呼吸道感染是导致世界范围内5岁以下儿童死亡的第二大原因。欧美国家报告的发病率为34~40/1 000人年（person-year，PY）；非洲国家报告的儿童发病率为1.91~698/100 000 PY，总体死亡率为8%~15.3%，其中5岁以下年龄组的疾病负担最重。在我国，儿童的CAP发病率已远超过青壮年组和老年组，高达65.8/1 000 PY，住院率随年龄增长而下降，以0岁最高，4岁最低，城市地区发病率虽高于农村地区，但其住院率却低于农村地区。儿童CAP主要由病毒性、细菌性微生物和肺炎支原体引起，其中病毒类以呼吸道合胞病毒占主导，细菌类主要包括以肺炎链球菌和金黄色葡萄球菌多见的革兰阳性菌以及以流感嗜血杆菌和肺炎克雷伯菌多见的革兰阴性菌；少部分也出现混合性感染，尤其是在低龄重症患儿中。随着肺炎链球菌、流感嗜血杆菌等疫苗的普及，其他常规病原体的检出率有所上升，在我国，不少研究报道病毒和非典型病原体已成为儿童群体最常见的CAP病原体，肺炎克雷伯菌感染的报道也日渐频繁。早产史、气道畸形、先天性疾病、非母乳喂养、营养不良、免疫功能低下等都是儿童年龄段发生呼吸道感染的特定危险因素。此外，研究表明，肺炎与哮喘风险增加有关，儿童早期肺炎是成人慢性阻塞性肺疾病的危险因素。早期肺炎会损害气道功能和肺功能，并对肺部健康造成长久性不良影响。据估计，经历门诊肺炎事件后存在至少一种后遗症的风险为6%，而经历住院肺炎事件后的该风险为14%。
2.成人：
一方面，成人CAP发病率随自身年龄的增高和基础疾病的存在逐步上升。据统计，美国18~64岁人群的CAP发病率为3.27/1 000 PY，而年龄≥65的老年人群达20.93/1 000 PY。在我国，成年人发病率在18~30岁人群中处于最低水平，而在≥80岁人群中最高。另一方面，成人CAP死亡率与患者年龄和疾病严重程度相关。日本15~44岁组住院CAP患者死亡率为1.4%，45~64岁组为3.3%，而≥75岁组为 9.3%。我国仍匮乏关于CAP的流行病学调查数据，据2020年中国卫生健康统计年鉴显示，20~39岁人群中肺炎死亡率不到2/100 000 PY，40~60岁人群中不到5/100 000 PY，而在≥85岁人群中高达819.87/100 000 PY。在青壮年和无基础疾病患者中，CAP致病原主要以肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌、流感嗜血杆菌等典型病原菌和肺炎支原体、肺炎衣原体等非典型病原体为主；在老年人和既存基础疾病（如心脑血管疾病、慢性呼吸系统疾病、充血性心力衰竭、肾功能衰竭和糖尿病）患者中，除支原体检出率低于青壮年组，肺炎克雷伯菌、大肠杆菌等革兰阴性杆菌和卡他莫拉菌常见。此外，部分患者还检出细菌-病毒混合感染，纳入了31项研究的荟萃分析表明，混合感染者的死亡风险是单一病原体感染者的2倍。
3.免疫功能低下人群：
免疫功能低下者是指自身既存潜在疾病或治疗因素对其免疫系统产生负面影响，以至于易被常见病原体以及不常见机会性致病菌或非致病性微生物感染。随着癌症患者和器官移植受者生存期延长、免疫调节疗法兴起，面临CAP风险的免疫抑制人群正在增多。据报道，全球范围内近五分之一的CAP患者拥有至少一项免疫功能低下的危险因素，以长期使用类固醇（45%）最为多见，恶性血液病（25%）和化疗（22%）次之。
常规CAP致病原同样也是免疫功能低下人群呼吸道感染的核心病原体，但该群体对于真菌、分枝杆菌、非流感病毒等微生物的感染风险显著升高。Di Pasquale等发现，真菌感染与艾滋病和血液系统恶性肿瘤独立相关，分枝杆菌感染与营养不良状况独立相关。Li等报道，免疫低下宿主病毒性肺炎的疾病严重程度和病死率高于免疫正常宿主，随潜在疾病和季节变化，感染病毒病种和预后也有所区别。如肾病患者中巨细胞病毒合并肺孢子菌感染多见；在流感季节流感病毒居于病因首位，而在非流感季节巨细胞病毒为主要病种。此外，肺孢子菌和巨细胞病毒还是免疫抑制患者重度社区获得性肺炎（SCAP）的最主要病原体，无基础肺病者肺孢子菌感染的发生率更高。因此，由于宿主免疫缺陷类型、程度以及自身基础状况各异，免疫功能低下者的感染病原谱宽广且对特定病原体的易感性差异大。
二、CAP的病原学变迁
一方面，随着病原学诊断技术进步，基于聚合酶链（PCR）反应的多重检测和基于下一代测序的宏基因组学得到了应用和推广，拓展了临床对于呼吸道感染病原微生物的认识；另一方面，疫苗接种率提高、广谱抗生素与免疫抑制剂使用增多、基础疾病及恶性肿瘤患病率上升，使得CAP病原谱及其耐药模式有所改变。总体来说，大致表现出典型病原菌主导、非典型病原体兴起、病毒攀升、耐药病原体严峻的态势。其他CAP致病原，如铜绿假单胞菌、产超广谱β-内酰胺酶肠杆菌科和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA），仅当存在特定风险因素（如抗生素治疗史、近期住院史、铜绿假单胞菌/MRSA感染或定植、免疫抑制等）时推荐开展经验性治疗，在本文中不作详细讨论。
1.典型病原菌：
肺炎链球菌是世界范围内各年龄段人群患CAP的主要病原体。临床表现特征同金黄色葡萄球菌相似，病情和影像学进展迅速，肺部呈大叶性实变，同时实验室炎性指标显著升高。包括美国和中国在内的权威组织发布的最新版CAP临床实践指南均指出，肺炎链球菌仍然是CAP最重要的致病原。2014—2016年，英国关于CAP患者病原学检测的研究发现，肺炎链球菌致病率接近半数；流行病学调查结果显示我国和其他东亚国家的肺炎链球菌感染率低于欧洲国家，占10.3%~39.9%。尽管由于多糖疫苗引入和吸烟率降低，肺炎链球菌CAP的发生有所减少，但其仍然是儿童及成年人群 CAP 的主流病原体。婴幼儿和免疫力薄弱的老年人尤其易感，其中婴幼儿还作为主要携带宿主，促成了肺炎链球菌自体感染或人际传播，因此，针对儿童展开计划性疫苗接种是减少成人肺炎球菌 CAP 负担的重要措施。
2.非典型病原体：
据2016年纳入了多国研究的荟萃分析显示，非典型病原体占CAP致病原比例的2.7%~17.6%。肺炎支原体是5岁以上CAP住院儿童中最常检测到的病原体，检出率达32.4%，近年来在1~3岁婴幼儿亦不少见，有文献建议将其纳入学龄前和学龄期儿童CAP的常规鉴别诊断。Zhu等2018年发表的系统性综述表明，肺炎支原体（15.01%）和肺炎链球菌（11.68%）是我国最常见的CAP病因。近年来的研究提示，在非重症CAP中肺炎支原体检出率呈现出超过肺炎链球菌的趋势。此外，肺炎衣原体是引发小儿急性呼吸道感染的主要病原体，尽管感染患者总体症状较轻，但其在住院病例中的感染率逐渐增多；嗜肺军团菌在CAP病例中的流行率也逐年上升，在重症患者中更为常见，是SCAP常见病原体之一。因此，以肺炎支原体为主的非典型病原体在CAP致病原中的地位正日益凸显，尽管其感染者多无特异性临床症状和影像学表现，但基于分子诊断的PCR核酸法在特异性、敏感性和时效性上具有优势，与传统分离培养、抗原检测相互补充，将有助于指导抗感染策略从经验性向目标性转变。
3.病毒：
长期以来，细菌都被认为是免疫功能正常成人CAP的主要病原体，病毒性病原体仅在儿童和免疫功能低下的成人中备受关注。病毒性肺炎的发病率呈季节性波动，特别是甲、乙型流感病毒，可在冬春季节引发大流行。据2010年一项单中心研究估计，病毒仅占中国CAP病因的10%左右。随病原学诊断技术的进步和多中心监测网络（如中国流感监测信息系统）的建立，病毒的检出率大大提升。一项研究对比了2000—2015年3个时期重症CAP的病原体分布情况，发现病原体中流感病毒占比（0%，9.1%，9.3%）显著上升。2016年一项荟萃分析纳入了同时期全球范围内共计10 691例成人CAP，结果显示病毒已成为首要致病原。我国近3年来的研究发现，病毒性肺炎的发生率占23.3%~39.2%，超过细菌性肺炎，为临床重视病毒感染提供了支持性证据。在免疫功能正常的CAP患者中，流感病毒（28.4%）最常见，其次为呼吸道合胞病毒（3.6%）、人类腺病毒（3.3%）和人类冠状病毒（3.0%）；流感病毒还是冬季导致SCAP的首要病原体，相关死亡率达23.9%。另外，研究报道，以非流感呼吸道病毒为病因的CAP患者入院时病情严重程度、严重并发症发生率和90 d死亡率与流感病毒肺炎无差异。因此，病毒在各年龄层人群的CAP致病原中都占据重要地位，飞速发展的分子检测是诊断病毒感染的有效手段，多重PCR和下一代测序技术都将推进临床对于常见、罕见甚至是未知呼吸道病毒感染的认识。
值得一提的是，从20年前至今，严重急性呼吸综合征、H1N1流感、H7N9流感、中东呼吸综合征的暴发及新型冠状病毒肺炎的肆虐，都显示了病毒作为关键致病原给人类医疗健康甚至是社会经济发展，所带来的巨大冲击。2019年末，武汉市卫健委通报了不明原因的肺炎疫情，经病毒分离和宏基因组测序，中国科学家团队首次明确病原体为一种新型β属冠状病毒，后被命名为“新型冠状病毒”（SARS-CoV-2）。疫情的传播速度和严重性骇人听闻，至2020年3月底，全球性的新冠肺炎防控风险级别提升至最高水平。截至目前，适应宿主环境的新冠病毒变种间断性流行，世界范围内的COVID-19防控战仍然处于进行时。这种高感染性和致病性病毒的迅速蔓延对世界公共卫生安全构成了21世纪以来最为严峻的威胁，同时，也前所未有的掀起了整个社会对病毒性肺炎的关注度。
4.真菌：
真菌性肺炎的致病真菌分为丝状真菌、酵母样菌、双相真菌以及肺孢子菌，其中，丝状真菌主要包括根霉、毛霉、曲霉，酵母样菌主要包括念珠菌、肺孢子菌和隐球菌等。总体来说，曲霉菌是最常见的肺部真菌感染疾病致病原，占39.5%~56.69%。对于免疫功能低下者，真菌感染为致命性并发症，尽管在CAP中较医院获得性肺炎（HAP）少见，但由于免疫功能低下人群渐增、病原体检测谱扩展，不常见的肺孢子菌病、肺毛霉菌病和念珠菌病也出现了增长势头。据报道，肺部侵袭性真菌感染所致病死率在移植受者中达49.4%，在恶性血液病患者中达72%。另有研究发现，新冠肺炎危重患者易合并多种细菌和真菌感染，导致其死亡率高于非危重者，其中平滑念珠菌占36.4%。虽然有研究报道新型分子诊断策略更胜一筹，但面对频频涌现的陌生病原体和错综复杂的呼吸道微生物构成，将样本采集、检测流程和判断阈值统一的标准化规范还有待商榷，综合分析感染危险因素、临床特征、实验室检查和组织病理学结果对于明确真菌感染仍是重头。
5.耐药病原体：
CAP起病初期的抗感染治疗是影响预后的关键，日益严峻的耐药病原体演变态势给呼吸道感染的临床管理带来了艰巨挑战。喹诺酮类药物、大环内酯类药物阿莫西林/克拉维酸和第三代头孢菌素是治疗CAP最常用的抗菌药物。据报道，约占1/3的肺炎链球菌病例对至少1种临床常用抗生素具有耐药性。对于中国成人CAP患者，耐大环内酯类肺炎链球菌（MRSP）流行率高是不同于欧美国家的一大特征。2019—2020年中国细菌耐药性监测网（CHINET）监测结果显示，从儿童及成人患者中分离的肺炎链球菌对红霉素的耐药率达93.3%~100%，对克林霉素的耐药率达90.9%~100%；相较之下，青霉素耐药肺炎链球菌（PRSP）的检出率有所下降，在儿童中从2018年的1.7%下降至2020年的0.7%，在成人中从1.6%下降至0.7%。此外，部分肺炎链球菌对β-内酰胺类和大环内酯类兼具耐药性，如PRSP菌株对大环内酯类的耐药性接近100%；且与青霉素敏感肺炎链球菌（PSSP）相比，PRSP对头孢类药物（头孢曲松、头孢克洛和头孢呋辛）和甲氧苄啶-磺胺甲噁唑均表现出更强的耐药性。需注意的是，此类多重耐药CAP患者的初始治疗失败率往往高于单一耐药病原体感染者。氟喹诺酮类药物对肺炎链球菌及其余常见呼吸道感染病原体依旧保持敏感性，仍可用于CAP初期经验性抗菌药物的替代治疗。
一般而言，治疗肺炎支原体感染的首选是大环内酯类药物，而大环内酯类耐药肺炎支原体（MRMP）比例高是我国CAP病原学的另一重要特征。自2000年MRMP被报道以来，其流行事件在世界范围内越来越频繁。据报道，东亚地区的MRMP检出率最高，在日本和韩国的占比均超过50%，在我国因地域分布而有所差异，如吉林分离株为45.5%，济南分离株则达100%，其中，儿童患者中MRMP检出率为20%~92.4%，成人患者中则接近100%。相较之下，MRMP在美国的流行率仅为2.1%~18.3%，在一些欧洲国家不超过10%。需注意的是，该两类药物用于儿童治疗可能招致不良事件，尽管有限的证据表明其在改善发热症状、缩短住院时长方面较大环内酯有益，但其作为MRMP感染儿童替代治疗的安全性和有效性仍未得到充分说明。三、CAP的治疗转变
1.疫苗预防：
目前可通过疫苗构筑免疫屏障的CAP致病原包括肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、流感病毒和新冠病毒。自肺炎球菌结合疫苗问世以来，CAP住院率和重症率显著下降。2018年的荟萃分析显示，我国13价肺炎球菌结合疫苗（PCV13）对临床肺炎链球菌分离株的血清型覆盖率在未成年人中达68.4%，在成人中达49.5%，据此估计，接种疫苗至少可预防半数以上的肺炎链球菌感染发生。在艾滋病患者中，接种23价肺炎球菌多糖疫苗（PPV23）接种2年内，CAP罹患率有所下降。另国外研究报道，流感疫苗对于预防下呼吸道感染和CAP的有效性分别可达35%、51%。PPV23的安全性在老年人群中已得到证实，联合接种PPV23与流感疫苗可以明显降低老年人群CAP发生率及死亡风险。新冠疫苗的保护效果更是广为人知，大范围接种减少了新冠病毒的人际传播，降低了新冠肺炎再感染的危重率和死亡率。目前抗生素类药物使用广泛，接种疫苗将成为适应严峻耐药形势的最有效措施。鉴于CAP的流行病学特征因人而异，实行分层疫苗接种制度有助于优化医疗资源配置，同时提升针对特定群体的保护效能。
2.新型抗生素：
理想情况下，CAP的用药应以病原体为指导，但在临床实际中，由于病原学检查结果滞后、检出阳性率低，往往于致病原体未明确前就需启动相对广谱的经验性治疗，后续再根据实验室报告结果，及时采取契合宿主状况的、精准靶向病原体的降级治疗。自20世纪40年代首次引入青霉素以来，抗生素耐药即是一种普遍现象，据报道，未覆盖致病原的初始药物选择与后续病情加重相关，新型抗生素往往通过优化现存抗生素的结构或开发新的抗生素种类来实现，为耐药病原菌相关CAP的经验性治疗提供了机遇。如我国于2021年12月批准上市的甲苯磺酸奥马环素，是一种新型四环素类抗生素，其设计旨在克服四环素的耐药性，具有针对革兰阴性菌、革兰阳性菌、非典型病原体和多重耐药菌的广谱抗菌活性，被获批用于治疗社区获得性细菌性肺炎。又如2019年被美国食品药品监督管理局批准上市的恶唑烷酮类抗生素来法莫林，通过与50S核糖体亚基结合来抑制细菌合成蛋白质合成，Ⅲ期临床试验中已证实来其疗效与莫西沙星相当，单药应用即可靶向大环内酯类、β-内酰胺类和氟喹诺酮类耐药的常见CAP病原体及MRSA，对初始治疗失败或药物过敏患者也具备应用指征。然而，新型抗生素也是一把双刃剑，在为CAP患者带来治疗时间窗缩短、并发症减少和治愈率改善等益处的同时，其抗菌广谱性要求临床须慎重取舍药物，以规避病原菌出现交叉耐药性。另外，鉴于抗生素药物的选择局限性，其开发模式也有所转变，针对单一病原体如不动杆菌属和假单胞菌属等的小众抗生素正逐步浮现，随着病原体识别速度和精准度的提升，未来小众抗生素的应用前景广阔。
3.非抗生素疗法：
病原体直接靶向性疗法和宿主导向性疗法是非抗生素治疗的两大主要方式。为抵抗病原体入侵，免疫系统会产生识别并中和病原体特定组分的抗体，由单一种类B细胞克隆产生的针对某一抗原的专一性抗体被称为单克隆抗体，是真正意义上的“最窄谱药物”。在新冠肺炎疫情背景下应运而生的新冠病毒单克隆抗体，跟随毒株变异的步伐层出不穷，与抗病毒药物相比，其有效性、安全性和可用性毫不逊色。现靶向流感病毒、呼吸道合胞病毒、巨细胞病毒、葡萄球菌和铜绿假单胞菌的单克隆抗体正处于研发试验阶段，其优良疗效也有待在传统方式难治性CAP中得到印证。此外，新冠肺炎流行还推动了感染疾病治疗往宿主导向性方向延展，这是一种侧重于病原体与宿主细胞互作层面的方式，主要通过酶、肽、抗体及潜在的既存药物，以阻断病原体入侵扩散、改变宿主细胞功能或是调控宿主炎症反应的机制发挥作用。如降血糖药二甲双胍通过激活自噬增强对肺部感染细菌的杀伤作用；以及被广泛报道的抗病毒药物氯喹，其原本具有免疫调节活性，但最新研究发现氯喹可以通过升高细胞内体酸碱度阻断病毒与血管紧张素转换酶受体融合；基于对新冠患者炎症风暴的认识，靶向白介素6的妥珠单抗也被应用于临床缓解病情向危重型或死亡结局的进展。虽然目前宿主导向性治疗主要仍应用于病毒性疾病，但就其在耐药结核分枝杆菌领域展现出的潜能来看，该疗法有望成为当下“黄金抗生素”的抗菌替代选择。
综上所述，一方面，CAP在我国发病率较高，其流行病学特征因年龄阶层和免疫状况而异，随人口老龄化和三孩政策开放，缓解小儿和高龄人群的沉重疾病负担将成为一大难题；同时，随免疫功能低下人群渐增，相应界定标准（如免疫抑制）及CAP临床实践指南的建立指日可待。另一方面，病原学诊断技术的发展拓宽了临床对以病毒为代表的呼吸道感染病原体的认识，我国CAP病原谱演变现状为：（1）肺炎链球菌和肺炎支原体是重要致病原且对大环内酯类普遍耐药；（2）以季节性流感病毒为主的病毒类病原体和以肺炎支原体为主的非典型病原体地位攀升；（3）适应宿主的SARS-CoV-2变种不时更迭。最后，尽管新型抗生素药物和单克隆抗体、宿主导向疗法等新兴治疗策略有助于克服现有抗生素选择局限的窘境，但推进疫苗保障制度毋庸置疑是减轻CAP负担的有效举措。
引用：姜宁, 龙秋月, 郑雅莉, 等. 社区获得性肺炎流行病学与病原学及其治疗进展[J]. 中华预防医学杂志, 2023, 57(1): 91-99.
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