中国特发性肺纤维化临床－影像－病理诊断规范
中国特发性肺纤维化临床－影像－病理诊断规范
2016年中华医学会呼吸分会间质病学组组织制定了"IPF诊断和治疗中国专家共识"，主要从呼吸科医师的角度，讨论如何结合病理诊断和影像学表现进行IPF的诊断和治疗，并不完全适用于病理医师进行IPF的诊断。有鉴于此，为了提高IPF的诊断水平，本学组研究并制定了中国IPF的CRP诊断规范。
一、IPF的定义
IPF是一种原因未明的慢性进行性纤维化性间质性肺炎的一种特殊类型，好发于老年人，病变局限于肺部，病理组织学和/或影像学表现为普通型间质性肺炎(usual interstitial pneumonia, UIP)，目前缺少有效的治疗手段，预后差。IPF分为家族性(familial IPF)和散发性(sporadic IPF)两种类型，目前尚无明确的遗传学标志物检测用于区分这两种亚型；前者发病率<5%、发病早且在家族中多发。
二、规范应用术语
是以肺间质为主要病变的众多异质性疾病的总称，以肺间质的慢性炎性改变和进行性的纤维化为病变特点。在不明原因的间质性肺疾病中，IIP是其主要类型。
2．纤维母细胞灶：
由纤维母细胞和肌纤维母细胞组成，具有黏液基质的背景，位于肺间质，突向被覆呼吸上皮的腔面，纤维母细胞灶提示活动性肺纤维化。
3．蜂窝影与(镜下)蜂窝变：
蜂窝影是影像学术语，指位于两肺胸膜下区的多发环状含气囊腔，壁厚约1～3 mm，直径多为3～10 mm，偶可达2.5 cm(图1)，病理学上为间质和肺泡纤维化所导致的肺泡破坏和细支气管扩张所致，光镜下由大小不等的囊性纤维气腔构成，被覆细支气管上皮，即蜂窝变。是肺泡结构改建的一种形式，多发生于间质性肺疾病晚期。
4．透明膜：
是弥漫性肺泡损伤(diffuse alveolar damage)的组织学表现，主要由富含纤维蛋白的水肿液和坏死的肺泡上皮凝固后形成红染膜样的物质，衬覆在肺泡腔的游离面，电镜下还可以见到散在的表面活性物质(图2)。见于多种肺疾病，如呼吸窘迫综合征、病毒性肺炎和急性间质性肺炎等急性肺损伤。
5．机化性肺炎：
常是继发于肺内各种炎性病变后没能完全吸收而发生机化(肉质变)，在肺泡腔内可见由纤维母细胞组成的疏松的纤维息肉样组织，通过肺泡间孔到相邻肺泡腔，Ⅱ型肺泡上皮细胞增生，肺泡间隔显示慢性炎性病变(图3)。
6．磨玻璃密度影：
指肺部均匀增高的淡薄密度影，其增高密度影的背景下仍可见肺血管纹理。主要由于肺泡间隔炎性病变或增厚，肺泡腔部分充盈或两者兼有所致，一般多见于间质性肺疾病的急性期改变(图4)。
7．马赛克密度：
过去也称为马赛克血量减少或马赛克灌注，是指在高分辨CT(HRCT)上，由于气道疾病、肺血管性疾病或间质病变引起相邻的肺区密度上的差别而出现的不均匀肺密度区，斑片状的异常透亮区和磨玻璃密度影镶嵌排列，称马赛克/镶嵌性密度(图5)。常见于造成局部气体滞留或肺实质通气不良的疾病，也可见于以磨玻璃影为特征的间质性肺疾病。
三、IPF的临床、影像和病理特点
1．临床特点：
(7)对糖皮质激素反应差，预后差。
2．影像学HRCT特点(图1)：
(4)不具备下面任何一项：病灶以中上肺为主；病灶以支气管周围为主；广泛的磨玻璃影(程度超过网状影，图4)；多量的小结节(两侧分布，上肺占优势)；不连续的囊腔(两侧多发，远离蜂窝肺区域)；弥漫性马赛克密度/空气潴留(两侧分布，3个或更多肺叶受累，图5)；支气管肺段/叶实变。
3．病理学特点：
(5)蜂窝变。
四、CRP诊断的流程以及对临床、影像和病理的基本要求
1．诊断的流程：
(3)病理形态学符合UIP，排除其他类型IIP和非IIP。
2．对临床的要求：
(1)提供详尽的病史。既往病史：如结核病、胶原血管病等；接触史：无机和有机粉尘，电焊工，霉尘等；用药史：细胞毒药物等；吸烟史。
(2)相关的实验室和肺功能检查：病原菌培养：分枝杆菌、真菌和其他特殊致病菌；血常规检查：白细胞计数和分类，尤其注意嗜酸性粒细胞是否增高；血液免疫学检查：自身抗体，如抗中性粒细胞胞质抗体(ANCA)、抗核抗体谱(ENA多肽抗体谱和抗双链DNA抗体)、风湿系列(抗O、类风湿因子和C反应蛋白)、血清病原体抗体检测等；肺功能检查：包括肺通气功能和弥散功能。
3．对影像学的要求：
主要是胸部CT，尤其是HRCT，显示双肺的弥漫性病变，有利于IIP的分型。
4．对病理学的要求：
(1)对肺活检取材和标本的要求：要多点取材和一定的组织块大小。
⑥支气管肺泡灌洗液细胞学的价值：细胞计数和分类有助于排除非IPF的诊断，例如：嗜酸性粒细胞计数中超过20%时，需考虑嗜酸性粒细胞性肺疾病的可能性；淋巴细胞计数超过15%时，诊断UIP时应慎重，可能是非特异性间质性肺炎(nonspecific interstitial pneumonia, NSIP)、过敏性肺炎等其他间质性肺疾病。
(2)对标本的固定和病理取材的要求：
③取材要垂直胸膜、平行长径、间隔2～3 mm切片，全部包埋。
五、病理诊断标准
1．典型IPF的诊断：
(2)排除了其他间质性肺疾病(家庭或职业环境暴露相关间质性肺疾病、结缔组织疾病相关间质性肺疾病和药物毒性相关间质性肺疾病等)。
2．UIP的病理诊断标准和分级：
分为典型UIP、可能UIP、疑似UIP和非UIP 4个等级。
(1)第一级，典型UIP(typical UIP)：满足以下4个条件(图6，图7)。明显结构破坏和纤维化，伴或不伴胸膜下蜂窝变；肺实质呈现斑片状纤维化；出现纤维母细胞灶；缺乏"不支持UIP诊断的特征(absence of features against a diagnosis of UIP)"(即无"非UIP的诊断依据")。
(2)第二级，可能UIP(probable UIP)：满足以下条件中的3条或仅有蜂窝变并满足第3条(图8，图9)：明显结构破坏和纤维化，伴或不伴胸膜下蜂窝变；缺少斑片受累或纤维母细胞灶，但不能二者均无；缺乏"不支持UIP诊断的特征"。
(3)第三级，疑似UIP(possible UIP pattern)：满足以下3个条件(图10，图11)。斑片或弥漫肺实质纤维化，伴或不伴肺间质炎性病变；缺乏典型UIP的其他标准；缺乏"不支持UIP诊断的特征"。
(4)第四级，非UIP(not UIP)：满足以下任一条件(图12，图13)。透明膜形成；机化性肺炎；肉芽肿；远离蜂窝变区有明显炎性细胞浸润；显著的气道中心性病变；支持其他诊断的特征，如石棉小体等。
六、疑难IPF的病理诊断
1．IPF急性加重：
(5)组织学：在原来UIP病变的基础上，出现弥漫性肺泡损伤，少数在远离纤维化最重的区域表现为机化性肺炎。
2．混合亚型的诊断：
混合亚型是指IPF伴有IIP的其他亚型在同一患者中共存，例如组织学上UIP伴有NSIP，一肺叶表现为NSIP，而另一肺叶表现为UIP。多种组织学形态共存，如来自同一肺叶的活检标本可能表现为UIP形态，而其他部位可能具有嗜酸细胞性肺炎、机化性肺炎、急性肺损伤伴纤维化和/或透明膜的特征。上述两种情况的处理方法：在对可能存在的亚型分别进行描述的基础上，尽可能依据临床、影像和病理所见最显著的表现来做出判断，通过多学科讨论后给出一个最可能的诊断，经过随访验证。如果有困难，则归于"未分类的间质性肺炎"。
3．未分类的间质性肺炎：
(3)虽与UIP形态类似，有可能是目前还没有被认识到的IIP新类型。
七、鉴别诊断
1．特发性非特异性间质性肺炎(INSIP)：
(4)病变时相一致，主要表现为间质的淋巴细胞和浆细胞的浸润及不同程度的纤维化，无蜂窝变，纤维母细胞灶少见(图14)。
2．慢性过敏性肺泡炎(HP)：
IPF主要与UIP样纤维化型区别，鉴别点：有养宠物或者过敏原接触史；胸部CT典型的表现是双侧肺出现上叶分布为主的小叶中心结节及斑片状浸润影，马赛克征及空气潴留，早期无蜂窝肺；部分出现类上皮结节，极少见或缺乏蜂窝变。
3．自身免疫性疾病相关的间质性肺病：
(5)常常是一种混合亚型的表现存在。
4．石棉肺：
石棉肺早期病理可以表现为UIP样形态，主要鉴别点：有长期吸入石棉粉尘的接触史；组织学可以查见石棉小体。
八、CRP诊断中应注意的问题
5．构建多学科诊断模式和日常运行机制，加强病理医师和临床医师之间的沟通对完善病理诊断至关重要。
引用: 中华医学会病理学分会胸部疾病学组. 中国特发性肺纤维化临床－影像－病理诊断规范 [J] . 中华病理学杂志,2018,47 (2): 81-86.