新冠疫苗大规模推出是否操之过急？

去年年底，全球翘首以盼的RNA疫苗终于出来了。但是有点尴尬的是，很多人对新冠疫苗有顾虑，比如说《洛杉矶时报》报道当地大概三分之一的一线医护工作者对送上门来的疫苗说不，即便是在美国这疫情大爆发的季节。

必须了解“批准”（full approval) 和“授权”（EUA, Emergence Use Authorizaiton）之间的区别。

美国疫苗现在是授权而不是批准。在正常情况下一个疫苗正式获批是非常不容易的， FDA一般会要求接种之后至少6个月的安全数据。对于防感染的持久性研究就更是如此，目前的数据是疫苗诱导出来的早期保护性抗体IgG/IgM的峰值出现在2-4个星期，随后就开始下降了。新冠病人康复后的保护期究竟有多长现在不知道，但是对其他冠状病毒（比如普通感冒）的研究显示，这个保护窗口是很短的。对新冠而言，到底有多短？尽管Moderna的CEO认为他家的产品可能在“几年内”都有效，但是这需要数据的证实。

就拿两种相对比较新的带状疱疹疫苗来举例吧，比如葛兰素史克的Shingrix（2017批准）和默克的Zostavax（2006批准），他们有三个关键临床试验的追踪期都在三年以上，还有一个是一年多一点。

相比之下，辉瑞和Moderan的RNA疫苗在获得紧急授权的时候只有平均2个月的有效率和安全数据。同时，Zostavax是减毒活疫苗，Shingrix是重组纯化的蛋白疫苗，都属于相对比较传统的技术，尚且有1-3年的数据收集期，而mRNA疫苗是最新的技术，之前从未有过被广泛应用的例子。如此一综合，这两家的RNA疫苗的数据就更显得单薄了。

更何况这两个疫苗在广泛接种之后，任何不良反应的结果都会在第一时间被媒体大肆报道。这大概就解释了相当比例的美国医护人员对接种疫苗有顾虑了。

世界卫生组织（WHO）给的建议是需要接种后三个月的随访数据才能紧急授权。但是美国当前的疫情实在是到了不能再拖的地步了，昨天新增病例超过二十万人，死亡超三千，多地的ICU满员超负荷。所以FDA给这两个只有2个月随访数据的RNA疫苗以紧急使用授权，也是实属无奈前所未有的冒险尝试。好在经过不到一个月几百万人的使用，并没有看到什么意想不到的副作用，希望以后也能保持这个势头。

同时，这两个月的要求也有它合理的科学依据。

从安全角度看，多年来疫苗试验的大量临床实践表明，疫苗引发的副作用一般在一个半月内就基本显现，所以两个月的跟踪是将将够。从有效性角度，如果新冠疫苗真的是没有任何长效保护作用，考虑到感染诱导的初始保护性抗体在一个月后开始减弱消失，那么接种组在第二个月就应该失去保护了。而现在的数据是辉瑞和Moderna疫苗都有在两个月内超过90%的保护率，这就给了RNA疫苗的长效性一点点信心。

所以在等够了3个月之后，WHO也给辉瑞疫苗开了绿灯。

最近，为了加速接种，应付疫情的加剧和超强感染力的突变株的出现，英国准备把给已接种第一针的人员预留的第二针收回去给新人用了；而美国考虑把原计划给一人注射的剂量一分为二，如此，同等的疫苗产能就可以覆盖比原来多一倍的人数。这也都是缺乏数据支持的冒险之举，没法子的法子。

跟踪二月远远不够，只打一针心中无数，剂量减半缺乏数据，但是在危机中毕竟是聊胜于无。

再谈中国疫苗的领头羊，国药集团的灭活疫苗，下面是一个简要的批准授权时间线：

• 2021年一月十日，约旦批准了该疫苗的紧急使用授权；

• 2021年一月四日，埃及批准了该疫苗的紧急使用授权；

• 2021年一月二日，中国FDA正式批准了该灭活疫苗的有条件上市；

• 2020年十二月九日，阿联酋和巴林先后批准了它的紧急使用授权。

列这一长串最近的时间表，是为了凸显国药集团在国内政策之大胆，其实他们早在去年的六月份就拿到了中国药监局的紧急授权，七月开始给特定职业的人士注射，包括一线医护人员、防疫人员、边检人员、外派人员等等，到了九月份已经接种了几十万。那个时候验证有效率的三期临床试验在中东才刚刚开始呢。

国药七月开始大规模紧急接种的科学依据是一个700多人的1期转2期临床试验，在11月正式发表于《柳叶刀》，有了初步的安全数据，同时显示了人群中高比例的中和抗体产生率，意思就是接种者血清中的抗体在试管中能够抑制新冠病毒的感染繁殖。这固然是一个不错的信号，在理论上预示了该疫苗很可能保护人体免于病毒的感染。但是，距离在大样本受试者中减低感染率的硬核指标相比，还有很大一段距离。

我查了很多资料，发现单纯依靠血清抗体数据而报批疫苗的也有先例，也是辉瑞，他家最畅销的肺炎链球菌Prevnar系列疫苗，在去年报批的主要依据是一个数千人的三期临床，该试验的首要临床指标，就是疫苗诱导受试者血清体外抑制目标亚型病菌的能力。这其中主要的原因，也许是目标病菌亚型的病例太稀有，真正检测有效率的临床试验过于昂贵，漫长，不现实，不如留到批准之后的大规模使用之中再去验证其真实有效率，这就是四期临床。

后来，Prevnar 13的四期临床有效率，完全证实了它在三期临床中的血清学证据，这说明FDA批对了。

和美国革命性的mRNA疫苗不同，中国的灭活疫苗是一种最老旧也最成熟的工艺，同时它在投放紧急使用之前的临床试验数据也要少得多，而且当时国内的疫情已经完全处于可控状态。国药在这种情况下进行有限人群的大规模紧急接种，也同样是史无前例的决定，未来要接受历史的检验。

正如我在前文所述（链接），目前是肆虐的疫情，狡猾的突变和疫苗之间一场生死时速的赛跑。美国已经进入疫情一年以来最黑暗的时刻，一度游刃有余的中国在世界爆发的背景下也不能独善其身，目前河北多个城市告急进入风声鹤唳的状态。

下图是英国突变毒株在两个月内席卷全国的动图，人们应该抢在病毒之前接种疫苗，掐断了病毒的传播也就消灭了他们突变的温床。

颜色的深度代表突变株的频率 (credit for Theo Sanderson)

这种生死时速的赛跑绝非夸张。

图片来自网络

参考资料

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMp2031373

https://www.scmp.com/news/world/middle-east/article/3117084/jordan-approves-emergency-use-chinas-sinopharm-coronavirus

https://www.cbsnews.com/news/covid-vaccine-last-years-moderna-ceo/

https://www.nature.com/articles/d41586-020-03563-z

https://www.theafricareport.com/57140/egypt-authorises-sinopharms-chinese-coronavirus-vaccine/

https://www.nytimes.com/2021/01/01/us/astrazeneca-and-sinopharm-clear-regulatory-hurdles-in-a-week-of-vaccine-milestones.html

https://news.cgtn.com/news/2020-11-20/China-Sinopharm-s-COVID-19-vaccine-taken-by-about-a-million-people-Vz69KX5K24/index.html

https://finance.sina.com.cn/tech/2020-11-11/doc-iiznctke0795626.shtml

https://www.thelancet.com/article/S1473-3099(20)30843-4/fulltext

https://twitter.com/theosanderson/status/1347990141525254144