非酒精性脂肪肝病：肝脏恶性肿瘤防治工作的新挑战
非酒精性脂肪肝病：肝脏恶性肿瘤防治工作的新挑战
我国是肿瘤发病大国，消化系统肿瘤特别是肝脏恶性肿瘤一直是我国肿瘤防治工作中的重点和难点，随着现代医学技术与研究的飞速发展，对肝脏恶性肿瘤的研究不再局限于诊断和治疗，对其发病原因的探索也在不断深入。除了传统较为明确的酗酒、黄曲霉素等毒素污染、慢性肝脏炎症刺激、血吸虫性肝病等致病因素，非酒精性脂肪肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）对恶性肿瘤发生发展的促进作用也在过去几十年中越来越受到重视。在我国，由于对NAFLD致癌相关性研究主要集中在科研院所及医疗机构，加之大规模试验的难度与成本过高，相关研究成果的报道和宣传较少，公众与临床医师对该疾病的致癌性了解不足，警惕性不高。同时，NAFLD与其他因素导致的肝脏恶性肿瘤有较多的不同特性，常规的治疗手段预后不理想。深入研究与探索NAFLD及其相关的肝脏恶性肿瘤，有助于鼓励更多社会力量及临床医师提高对该疾病的关注度，推动我国对NAFLD相关肝脏恶性肿瘤的预防与诊治工作。因此，本文对NAFLD发病机制、致癌机制的研究现状与难点热点问题进行了尽可能详尽的阐述。
一、概念
NAFLD是一种肝脏脂肪代谢性综合征，患者没有酗酒史、肝炎病毒感染史、脂肪代谢干扰药物服用/接触史、严重营养不良和其他可能的慢性肝病原因的背景下，肝脏局部出现脂肪异常堆积和脂肪变性的疾病［1, 2, 3］。NAFLD不同发展阶段组织学变化差别较大，由轻到重可分为单纯脂肪性变、非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis，NASH）、非酒精性脂肪肝硬化3个阶段［4, 5］。
1980年，Ludwig教授第1次将组织学表现类似酒精性肝炎，中重度肥胖但没有过量饮酒史的肝脏疾病命名为非酒精性脂肪肝炎［6］。6年后，Schaffner和Thaler［7］扩大了相关疾病的定义，将包括非酒精性脂肪肝炎在内的一系列的非酒精相关的肝脏异常脂肪沉积的疾病统一定义为NAFLD。由此，这一类特殊类型的肝脏疾病和其危害正式被人们所认识。
2020年，澳大利亚悉尼大学George Jacob教授牵头的国际专家小组正式提议将NAFLD更名为代谢相关性脂肪肝疾病（metabolic dysfunction-associated fatty liver disease，MAFLD）［8］，以更准确地定义这种疾病的性质与发病机制，反映当代医学研究对这种疾病的新认识。这个建议立即引发了激烈而持续的争论，成为2020年至今肝病研究领域的一大热点问题。这项建议获得了大批相关学术团体和专家的支持。2021年5月，中华医学会肝病学分会的一份立场声明也支持将NAFLD新定义为代谢相关脂肪性肝病（MAFLD），并已经与相关卫生保健部门进行了沟通［9］。
中医则根据其临床表现，将NAFLD归属为“积聚”“痰浊”“痞满”“肥气”“胁痛”等疾病的范畴，认为“肝脏之积，名曰肥气”。中医对NAFLD的认识较早，早在战国时期的著名医学家扁鹊就在《难经·五十六难》中对其进行了描述。
为了不引起歧义及照顾更多非肝病专家读者的理解，在本文中我们依然沿用了NAFLD的名称来指代该类型的疾病。
二、流行病学现况
NAFLD是一种全球范围内常见的进行性肝脏代谢性疾病，约有1/4的成年人可能患有该疾病［10］。根据荟萃分析结果估计，中东地区的NAFLD患病率高达32%，南美地区约为31%，欧洲及美国发病率约为25%，非洲地区约为14%［11］。亚洲地区的形式也不容乐观［12］，仅在东亚地区，日本的一项队列研究显示29.7%的健康查体者被报道患有NALFD。韩国的调查结果显示患病率为27%，且青少年比例较高［9］。我国的预估NAFLD发病率达到20.9%，略好于日韩地区，但绝对数量却十分惊人，患者数量约为2亿至2.4亿［13］。随着中国经济和社会的快速发展，较大的工作生活压力以及不健康的生活方式，人口的老龄化和肥胖率增长，包括伴或不伴有肥胖的NAFLD患者迅速增加，患病比例甚至可能超过了欧美等传统发达国家。根据模型计算结果显示，到2030年，中国患有NAFLD的总人数预计将猛增至3.14亿人，成为全球肝病发病率和发病人数最多的国家。
由于发病率和检测技术迅速提高，NAFLD导致的肝脏疾病已经成为发达国家肝移植的主要原因［14］。2018年曾有学者预测NAFLD可能会迅速发展为美国第一大肝移植病因，而在仅仅2年后的2020年这一预言便成为了现实。缺乏体育锻炼、饮食习惯的改变和不健康的生活方式在很大程度上导致了发展中国家居民血脂水平的上升和血脂紊乱症状的流行，进而推高了NAFLD的发病率。更令人感到担忧的是，NAFLD在儿童中的患病率也在增加，未成年患病率可能在7.6%~34.2% ［15］。尽管关于中国NAFLD患者出现肝硬化、肝细胞癌的相关研究和统计调查结果较少，但从其他国家的情况推算，形势不容乐观。2015年全球卫生评估的数据显示，NAFLD和其相关原因可能占中国所有肝硬化死亡人数的11.7%，占所有肝癌死亡人数的10.5%。事实上，随着疫苗接种普及和更多抗肝炎病毒药物治疗的应用，NAFLD导致的慢性肝脏疾病患者的占比不断增加，在未来很可能超过肝炎和过量饮酒而成为肝硬化、肝衰竭和肝癌的头号病因。现有的流行病学证据支持NAFLD与肝硬化肝癌发病风险增加之间的密切关系。由于其发病率和对健康潜在严重威胁，NAFLD应当被视为一个主要的公共健康问题。
三、发病机制
NAFLD是一种代谢紊乱性疾病，发病机制较为复杂，目前尚未有定论。已知可能与缺乏锻炼、摄入热量过多、遗传因素、代谢因素（如肥胖、糖尿病、营养不良、代谢综合征）等之间存在密切的联系。NAFLD患者发生Ⅱ型糖尿病的风险会增加1倍以上。同样，在Ⅱ型糖尿病患者中NAFLD的患病率估计超过55%，并且有37%的患者会进展为NASH［16］。动物模型的机制研究结果显示，NAFLD开始于进行性的肝脏细胞脂肪变性，表现为肝细胞内存在增大的脂滴。肝脏细胞长期处于慢性脂肪超负荷导致内质网应激、线粒体应激、细胞代谢异常和随后的肝细胞死亡，进而导致各种细胞因子的释放，从而激活了局部免疫反应，触发免疫浸润、小叶和门脉炎症、代偿性增生和慢性纤维化，进而进展为NASH和脂肪性肝硬化。
目前能够被学界相关研究人员所广泛接受的可能机制假说认为，NAFLD患者均存在各种原因导致的肝脏细胞对脂肪不同程度的代谢障碍。值得注意的是，患者不一定会出现体重增长过快或体重过重，部分体重标准甚至偏低的人也会出现局部肝脏细胞异常积聚变性的症状。患者的体重与NAFLD的进程和严重程度也不存在明确的相关性。最近的一项系统综述和荟萃分析结果表明，近一半的NAFLD患者并不超重，体重正常与否不能独立作为诊断NAFLD的强力证据。
中医认为，NAFLD的发生与情志抑郁、寒气侵袭、年老病久等有关，病虽然位于肝，但与脾、肾二脏出现亏损有关。也有人认为是肝脾肾亏虚导致的痰瘀互结于肝所致。
大多数NAFLD患者的组织学检查仅仅表现为孤立性良性肝脂肪变性，只有出现了肝脂肪变性伴小叶炎症和肝细胞气球样变才能被定义为NASH。NASH的特征性病理改变包括巨泡状脂肪变性、气球膨胀、Mallory-Denk小体形成、肝细胞死亡和显著的免疫浸润。目前研究认为，XCR1+cDC1、PNPLA3、TM6SF2、OPTN和GCKR等基因多态性导致了NAFLD进展为NASH及肝癌的进程［17］，而CD8+T细胞的激活与NASH恶化有关。最新的研究结果显示，死亡相关凋亡诱导蛋白激酶DRAK2通过RNA剪接因子SRSF6通路导致的线粒体相关基因可变剪接异常是NAFLD发生发展的关键病理分子机制。与NAFLD不同，NASH是一种具有侵袭性的肝脏疾病，会促进肝实质纤维化的积累，进而使NASH发展为脂肪性肝硬化，并导致上消化道出血、肝性脑病、肝衰竭等诸多并发症，并极大地增加了肝癌发生的风险。
四、临床表现
NAFLD早期并不会出现明显的特异性临床表现，患者的体重、肝脏形态及大小、肝功能检测、辅助影像学检查可能不会出现明显的异常。仅当NAFLD进展到NASH的中晚期，肝脏出现局部或弥漫性的中重度纤维化，才会表现出一定的临床症状。与慢性病毒性肝炎等其他慢性肝病相比，NASH的进展过程更难预测，临床表现和恶变更加隐秘。最有可能的是，NAFLD导致的肝脏损伤并不是沿着从脂肪变性到脂肪性肝炎再到肝硬化的简单路径发展的，而是反复发作的局部炎症与修复性免疫反应交替的结果，因此也不会表现出循序渐进的肝病临床特征。由此，NAFLD患者很难通过临床表现进行分期和预测预后。
目前已知NAFLD和糖尿病存在紧密的联系，两种疾病中胰岛素抵抗发挥了关键作用［18］，也因此NAFLD患者可能会出现体重增加、腹部肥胖、口渴、多食、多尿等糖尿病表现。肝损伤的严重程度与生活方式的改变或糖尿病的发病密切相关，超重和糖尿病可加速肝脏纤维化的进程。在NASH中晚期阶段，由于肝脏出现中重度的纤维化，肝脏功能受到较为严重的影响，患者开始出现乏力、消瘦、食欲减退等症状。当肝纤维化进展到一定程度后，患者进入失代偿期，出现黄疸、发热、腹水、食管静脉曲张、出血倾向、肝性脑病、脾脏肿大等表现，肝脏功能逐步出现衰竭，最终走向死亡。
五、NAFLD相关肝癌
由于NAFLD庞大的患病人数，以及中早期临床表现的隐匿性，NAFLD相关肝癌目前越发受到相关领域专家的重视。日本一项全国性的调查报道显示，由非病毒性病因引起的肝癌比例已经从1991年的10%上升到了24%。一项对美国肝移植患者登记数据的分析发现，在等待肝移植的肝癌患者中，有NASH病史的患者比例从2002年的2.1%大幅上升到2017年的17.9%。从发达国家的统计资料来看，NASH几乎是唯一一个正在逐年稳步增长的肝癌病因。中国和大多数西方国家类似，慢性肝炎相关肝癌的比例正在下降，而NAFLD相关肝癌的比例正在显著上升。尽管与慢性肝炎相关肝癌相比，NAFLD导致的肝癌的发病率较低，但考虑到全球范围内NAFLD的高发病率，与NAFLD相关的肝癌的绝对数量与医疗负担可能是巨大的。
以往人们认为NAFLD相关肝癌是沿着“NAFLD-NASH-脂肪性肝硬化-肝癌”的进程分阶段出现的［19］。据估计，NASH患者在15年内出现肝癌的概率约为1%，而出现严重肝硬化的NAFLD患者3年内肝癌发病率则高达12.8%［20］。在NAFLD研究的早期，肝硬化被认为是NAFLD患者发生肝癌的最大危险因素［21］，一项对NAFLD患者的长期随访发现，超过2/3的肝癌病例发生在肝硬化阶段，晚期纤维化阶段的肝癌发生风险比常人高25倍。而目前最新的研究成功则推翻了这一固有认知，专家们认为，NAFLD相关的肝癌与肝纤维化程度之间不呈正相关性。与肝炎相关肝癌有肝纤维化甚至肝硬化的背景不同，NAFLD相关肝癌更有可能起源于没有肝硬化或严重纤维化的早期阶段［22］。相关研究结果对比显示只有约1/3的NAFLD相关肝癌患者存在肝硬化阶段，而肝硬化症状在肝炎相关的肝癌患者中则高达七成。这意味着NAFLD相关肝癌的发生可能存在“跳跃”现象，即从没有任何预兆的NAFLD直接转化为肝癌，而跳过了肝纤维化的NASH或肝硬化阶段［22］。这无疑极大提高了筛查和监测NAFLD相关肝癌发生的难度，并对相关检查技术提出了更高的要求。
病例对照研究和队列研究的结果均显示年龄、性别、BMI与NAFLD肝癌存在独立相关性，男性NAFLD患者出现肝癌的风险更高，可能与雌激素抑制肿瘤生长有关［23, 24］。此外，Ⅱ型糖尿病可以使肝癌的发病率和肝癌病死率增加近2倍，而较长时间的糖尿病病程（>10年）会极大地增加NAFLD患者出现肝癌的风险。
NAFLD相关的肝癌在确诊时的体积比其他因素导致的肝癌更大，肝移植后5年存活率也较低［25］。在队列研究中，NAFLD相关肝癌患者出现症状的比例也远远高于乙肝病毒相关肝癌患者。在非纤维化和脂肪变性的肝脏中，特定的致癌机制可能被激活，导致肿瘤出现了特殊表型。研究者们在对现有肝癌治疗方式和NAFLD相关肝癌患者进行观察后发现，该类型的肝癌患者对索拉菲尼、TACE和PD-1治疗并不敏感［26, 27］。因此，尽管提高NAFLD肝癌的临床监测和研究需要付出大量成本，尤其是在预防、监测方案和逆转肝脏肝病自然进展的干预措施等方面需要投入大量的人力物力，但这些工作的结果将对降低中国肝癌的发生率和病死率产生重大影响。
六、筛查与诊断
对NAFLD进行筛查是很有意义的，及时从中筛选出具有较高概率进展为NASH和肝癌的NAFLD患者，及时采取有效的干预措施，可以有效降低肝衰竭的发生概率，提高肝癌的发现率，改善治疗的接受率，避免患者失去劳动能力，提高患者生存率和生活质量，降低病死率。目前，大多数基于肝癌监测的生存益处的前瞻性证据来自发达国家和地区。几项大型回顾性队列研究结果显示，与未经筛查和监测的人群相比，定期使用超声进行肝癌监测可以早期发现肿瘤，显著延长肝癌患者的生存时间。几乎所有的国际准则都建议每6个月对NAFLD和NASH患者进行一次传统超声检查。唯一的例外是日本肝病学会的指南，它建议将“超高危”患者的超声检查时间间隔缩短为3~4个月，并且每6~12个月行1次CT或MRI。但目前的技术对未发生严重纤维化的NAFLD患者的筛查较为困难，在一般健康查体项目中很难查出。当患者未出现任何明显临床症状，而仅检测到肝脏脂肪变性、异常的肝酶或高铁蛋白血症时，应当考虑脂肪性肝病的可能。通过询问患者、查询用药史及结合各种影像学和实验室检查结果，在排除了大量饮酒史、慢性肝病的共存原因以及肝脏脂肪变性的相互竞争的病因导致的脂肪变性后，可以初步诊断为NAFLD。
确诊NAFLD的金标准是“肝脏穿刺活检术”，也是诊断NAFLD和NASH轻度纤维化患者最可靠的检查手段［28］。在穿刺活检发现局部脂肪变性和异常沉积后，排除其他病因即可以确诊为NAFLD。穿刺活检后取得的组织样本可以使用相关的评分评级标准对纤维化程度和炎症活动度进行评价，可以直接判定患者的预后，并根据结果制订相应的治疗策略。但肝穿刺活检术并不是一种理想的NAFLD诊断方法，其作为一种有创检查方式，花费较高，存在一定并发症风险，并且受到取样误差的困扰。同时，穿刺活检术不能作为一种连续的检查手段持续用来检测患者的治疗反应和恶变风险，可重复性极差［29, 30］。
当NAFLD进展为NASH并出现中晚期肝纤维化时，可以使用无创诊断手段判断肝纤维化程度和监测治疗反应。虽然灰阶和多普勒超声可以用来诊断肝硬化，但利用形态学和超声特征得出的结果并不可靠，对早期经治疗可逆的轻度肝纤维化的诊断能力也极差。尽管目前几乎所有国际组织都建议使用超声筛查肝细胞癌，但超声在鉴别肥胖、非酒精性脂肪肝和结节性肝硬化患者的肝细胞癌方面的能力有限，仅可以作为筛查手段和诊断时的辅助参考。
瞬态弹性成像、声辐射力脉冲超声弹性成像和MR弹性成像是目前评估肝纤维化的最新方法［31］。对于肥胖患者和非酒精性脂肪肝患者的肝硬化，MR弹性成像技术比超声更准确，可以评价肝硬化的形态学特征而不受被检测者的脂肪影响。科研人员试图使用这些新技术预测肝纤维化的组织学分期，尽管在研究过程中表现良好，但在临床试验中受到种种条件的限制，检出率和可靠性仍有待提高。
NAFLD的血清学检查包括丙氨酸转氨酶及天冬氨酸转氨酶、血脂（甘油三酯）、血糖、胰岛素、血清纤维化标志等［32］。然而，这些血清测试结果仅能够提供有限的诊断证据，一些与NAFLD纤维化无关的因素也可能导致假阳性测试结果，且对早期NAFLD的患者并不敏感。同时，血清测试不能直观反应肝纤维化的严重程度，因此作为进行干预和治疗的评价标准能力有限。
由于NAFLD庞大的患病人数和对疾病进程监测的需要，一些研究者和医药厂商开发了一系列评价肝脏纤维形成和程度的产品或评价量表。这些包括：FibroMeter™（Echosens；法国巴黎）；FibroTest-ActiTest®（Biopredictive；法国巴黎）；HCVFibroSure®（LabCorp，美国北卡罗来纳州）；HepaScore；增强肝纤维化量表；Fibrosis-4 指数等。其他的间接检测方法包括人体测量和分析特征，以评估脂肪变性的程度。其中，应用最多的是FLI指数，包括腹部周长、体重指数、血浆甘油三酯水平和γ-谷氨酰转移酶，根据评分对患者进行诊断。由于人体肝脏的复杂生理功能，以及NAFLD严重程度与体征之间不存在强烈的相关性，这些指标和评价标准仅仅能够提供一些对纤维化程度的辅助参考。
目前的监测手段重点聚焦于中晚期纤维化阶段，单一的非侵入性检查足以排除或确诊NAFLD晚期肝纤维化。与弹性成像测量一致的血液纤维化测试可以区分NAFLD中晚期肝纤维化，但对于早期纤维化和单纯脂肪变性阶段的患者，目前还没有令人满意的非侵入性诊断手段。
七、治疗与干预
未出现严重肝纤维化的NAFLD治疗主要以改变不良生活习惯，增加运动量，纠正代谢紊乱为主［33］。而晚期肝纤维化及出现严重并发症的患者则应当考虑进行肝移植、减重手术及对症处理。研究证实，当患者体重减轻超过10%即可以减轻NAFLD程度并逆转NASH，即使患者已经处于晚期肝纤维化阶段也同样有效［34］。但由于种种原因，能够积极接受定期定量减重治疗并保持较长时间（通常超过5~10年）的NAFLD患者数量有限。
目前尚无公认对NAFLD有效的药物上市，大多数药物仍处于临床试验阶段［35］。研究者们发现某些药物不仅可以改善肝脏纤维化，也能改善肝细胞气球化和小叶炎症［36］。对于NAFLD合并Ⅱ型糖尿病的患者可以采用西格列汀加二甲双胍联合治疗，临床效果明显且优于二甲双胍单药治疗［37］。
然而，药物成本太高和缺乏有效监测手段限制了其在临床中的应用，药物安全性也需要进一步验证。可以预见通过改变生活方式和纠正代谢风险因素仍然是未来一段时间内在全球范围内降低NAFLD恶变风险的主要策略。
欧洲的大规模NAFLD穿刺活检研究显示，早期诊断和及时干预将减少患者终末期肝病死亡的风险［38］。在疾病的早期阶段，没有纤维化的患者可以在初级保健机构进行评估和筛查，对进展风险较低的患者仅进行健康教育和辅助性减重治疗。而存在肝癌高风险及晚期肝病的患者则需要进行多学科会诊，制订更加积极的治疗方案并进行长期的随访，以预防和治疗NAFLD进展导致不可逆的疾病。
八、结语与展望
总之，NAFLD作为一种病因复杂，症状隐匿漫长，有一定恶变风险的局部代谢性综合征，患病率和患病人数极其庞大，对我国居民的身心健康带来极大的威胁。由于NAFLD存在跳跃性恶变的特性，且目前尚无敏感的检查技术和治疗手段，因此我们估计在将来的一段时间内，由NAFLD导致的肝脏恶性肿瘤的发生率和病死率可能会进一步加剧。如何提高NAFLD诊治能力，积极监测疾病进展，开发行之有效的早期筛查和治疗手段，对我国恶性肿瘤早诊早治工作具有重要意义。
引用: 孙元栋, 张昊, 韩建军. 非酒精性脂肪肝病：肝脏恶性肿瘤防治工作的新挑战 [J] . 中华内科杂志, 2022, 61(9) : 1074-1079.