本文从1篇中文文献、1篇英文文献解读“新型冠状病毒肺炎: 是急性呼吸窘迫综合征吗?”
文献1：重症新型冠状病毒肺炎: 是急性呼吸窘迫综合征吗?
新型冠状病毒肺炎（COVID-19）是由新型冠状病毒（SARS-CoV-2）感染导致的急性呼吸系统疾病，自2019年12月首次报道以来，已在全世界暴发流行，危害严重。
应对COVID-19对人类来说是新的挑战，有诸多难题亟需解决，其中对于重症COVID-19是否可诊断急性呼吸窘迫综合征（ARDS）存在巨大争议。
本文通过文献复习，并结合笔者管理重症COVID-19患者的实践经验，提出个人观点，以供临床参考。
COVID-19与其他病毒导致的急性肺部疾病相比，临床特点具有明显不同之处。COVID-19早期主要累及呼吸系统，患者发生严重的低氧血症，但并无明显的低氧相关临床表现。患者神志清楚，较少有呼吸费力的主诉；呼吸频率无明显增快，心率、血压等血流动力学指标稳定；无组织器官缺氧导致的血乳酸增高和器官功能障碍的发生，因此常被称为“沉默性”低氧血症或“快乐性”低氧血症。此类患者低氧血症“沉默”的原因，已有相关研究进行探讨，包括：
低氧血症可由通气障碍或灌注障碍引起，但其临床特点具有明显差异。当以肺泡为主要损伤时（例如肺炎），会导致肺顺应性下降，早期发生低氧血症，并很快出现呼吸困难，基本与低氧血症程度相符。然而，在灌注下降时，由于肺脏具有很大的灌注储备，且通过通气代偿和右心代偿减轻了通气/血流比例（VA/Q）失调，低氧血症发生较晚。此外，与通气障碍不同的是，灌注下降导致的低氧血症早期肺实质损伤小，肺顺应性正常，因此可能是“沉默的”，然而随着病情进展，灌注储备逐渐减少，对应激和活动的耐受性下降，开始出现呼吸困难，此时氧耗的微小变化即可能导致全身血氧饱和度发生明显变化。随着右心失代偿加重心肺功能障碍，最终迅速发展成多器官功能障碍。笔者认为，COVID-19之所以表现为“沉默”，其机制以肺血管血栓形成导致的灌注减少为主，而非常见的肺实变，同时早期以肺部受累为主，较少有其他器官功能障碍发生，组织耗氧少，对呼吸系统摄氧需求低，因此无呼吸费力等临床表现，然而当活动等耗氧增加时，呼吸系统无法相应地增加摄氧，即表现为呼吸费力，呼吸频数甚至需要机械通气。这正符合了COVID-19的临床过程，此类患者虽然表现为“沉默性”低氧血症，但活动耐力明显降低，轻微活动即表现出低氧相关的临床症状，而病理结果也证实肺血栓形成为主要表现，因此，病理生理、临床、病理三者是一致的。正是COVID-19的“沉默”特性，产生了困扰临床医生的问题：对于此类患者耐受低氧的情况下，可以继续保持患者自主呼吸吗？有创机械通气的时机是什么？实际上，虽然此类患者耐受低氧，但呼吸驱动明显增强，用力吸气导致胸腔内负压增加，呼吸做功增多，继而发生自主呼吸相关肺损伤；且患者活动耐力差，一旦耗氧增加而自主呼吸不能满足机体需求时，即使给予有创机械通气也无济于事。因此，对于此类患者，主张早期经口气管插管机械通气，以提高氧供。重症COVID-19患者早期即可发生严重二氧化碳潴留，即使有创机械通气也难以纠正。患者是否存在呼吸道末端痰液堵塞仍需进一步确认，但早期多数患者肺顺应性相对正常，并有足够的每分通气量。高碳酸血症的最常见原因是低通气，显然并不能用来解释COVID-19患者。目前大量文献报道，COVID-19患者存在明显凝血活化，尤其是肺凝血活化，肺血管内血栓形成使肺灌注降低，进而导致死腔通气，肺泡有效通气量减少，因此COVID-19高碳酸血症很可能与VA/Q失调有关，难以通过调节呼吸机参数纠正。COVID-19患者肺凝血活化发生早，也可能是部分重症患者早期即发生二氧化碳潴留的原因。COVID-19患者凝血高度活化，主要发生在肺部，肺血管、肺间质和肺泡内均可见到血栓形成。早期较少合并弥散性血管内凝血（DIC），后期及死亡病例多见，可能与后期合并细菌感染导致Sepsis，进而全身凝血活化有关，故DIC的发生并不能单纯用COVID-19解释。正常情况下，低氧刺激肺血管收缩，然而COVID-19患者内皮细胞损伤，低氧对肺血管壁J-受体的刺激减少，进而血管对低氧刺激的收缩反应减弱，同时由于肺血栓形成，导致VA/Q失调，进一步加重了低氧。内皮细胞除可促进气体交换和发挥关键的屏障功能外，还能调节中性粒细胞滚动、维持出凝血平衡和调节血管张力。肺微血管内皮细胞的独特之处在于，其可过滤整个体循环的血液，直接接触各种有害刺激，如血源性病原体、毒素和内源性炎症介质。大多数呼吸道病毒并不直接感染内皮细胞，这些病原体诱发的炎症反应可间接造成血管内皮损伤。然而，由于内皮细胞大量表达血管紧张素转化酶2受体，SARS-CoV-2与血管紧张素转化酶2受体结合后直接损伤肺血管内皮细胞，可导致弥散障碍、屏障功能受损以及凝血活化。Varga等报道，COVID-19患者内皮细胞感染SARS-CoV-2后发生内皮炎，证实内皮细胞遭受了直接和间接损伤双重打击，促进血栓形成。以上可能是COVID-19患者凝血活化主要发生在肺部的原因之一。目前ARDS诊断仍依据柏林标准。ARDS具有显著的异质性，不仅病因多样，而且严重程度、影像学表现和气体交换障碍程度也不同。总体来说，根据柏林标准定义的“经典”ARDS，特点是弥漫性肺泡损伤（DAD）、高通透性肺水肿、肺不均一实变导致肺体积减小（婴儿肺）以及肺顺应性下降。临床上，某些情况如急性嗜酸粒细胞性肺炎或弥漫性肺泡出血等也符合ARDS柏林标准，然而其病理生理过程却完全不同，因此被称为“与ARDS表现相似的疾病”，需要鉴别。此外，弥漫性肺微血管血栓形成等可发生“ARDS样”临床表现：低氧血症、影像学表现为双肺浸润影，因此可能被误诊为ARDS。之所以存在诸多类似情况，一方面由于ARDS本身是多种病因导致的临床综合征，因此具有异质性；另一方面与柏林标准缺少诊断ARDS的特异性指标有关，如肺体积减小、肺顺应性降低等。根据ARDS柏林标准，重型及危重型COVID-19患者符合ARDS诊断，目前病理结果显示COVID-19患者也发生DAD、肺血栓形成、淋巴细胞浸润等，貌似可以诊断ARDS，然而其与其他原因导致的ARDS存在诸多不同之处：（1）发病时间：按照柏林标准，ARDS在1周内起病，然而，COVID-19相关ARDS大多发生在有症状后1~2周。虽然发病时间有一定区别，但COVID-19也是一种急性疾病，进展迅速，这一点符合ARDS的发病特点；（2）肺顺应性相对正常：COVID-19相关ARDS患者低氧严重，甚至氧合指数小于100 mm Hg，但肺的顺应性仍然相对较好，这里所谓的“相对”较好，是指与低氧和ARDS的严重程度不符，并非一定要达到正常值；（3）高碳酸血症明显：COVID-19相关ARDS患者二氧化碳潴留发生早，高碳酸血症严重，且难以通过调整呼吸机参数纠正，但此类患者肺实变并不严重，肺顺应性及分钟通气量相对正常，肺血栓形成→肺血流减少→死腔通气增加→肺泡有效通气量下降→VA/Q失调是发生高碳酸血症的主要原因；（4）肺CT表现：COVID-19相关ARDS患者肺CT通常表现为磨玻璃影，以间质水肿为主，而非肺泡水肿，肺实变并不严重；（5）肺凝血活化明显：COVID-19相关ARDS患者凝血高度活化，主要发生在肺部，且早期发生。各项尸检结果均可见COVID-19患者弥漫性肺微血栓形成，而DAD并非普遍存在，提示肺泡损伤较轻，肺血管内皮细胞损伤较重，而DAD很可能是晚期病变结果，并非早期特征性指标。COVID-19患者CT上表现的外周分布的磨玻璃影，经灌注成像提示，这些影像学变化其实是由于灌注缺损所导致，与“血管分布”一致，通常呈“楔形”，而并非直接由感染损伤导致的渗出，这也进一步证实COVID-19主要是血管损伤，血栓形成、灌注减少可能是COVID-19患者早期呼吸衰竭的主要机制。因此有人提出，与其说COVID-19相关ARDS是“不典型”ARDS，不如说是“急性血管窘迫综合征”更贴切，这也足以说明肺血管病变在COVID-19相关ARDS中的重要作用。
随着精准医疗的发展，个体化治疗或许是更合适的选择。我们面临的长期目标应是界定COVID-19相关ARDS的表型，进而细分为不同组别，以制定相应的治疗方案。
然而，对于COVID-19相关ARDS的认识仍处于早期阶段，对其病理生理特点、临床过程、生物标志物、呼吸力学等仍有许多不明之处，且目前表型界定依据的样本量均较小，至今尚无大样本随机对照临床研究证据，而依据观察性研究进行分型则可能存在较大偏倚。全面了解疾病病理生理过程，收集足够的样本量是分型的基础，过早界定表型有可能误导机械通气策略。
与其他病因导致的ARDS所具有的共性特点相比，COVID-19相关ARDS存在更多的特殊性，COVID-19患者原位肺血栓形成常见、发生早，这与大家普遍认知的ARDS的特征性病理表现差距较大。
虽然目前临床研究和尸检结果提高了人们对COVID-19的认识，然而其病理生理机制、临床表现、评估、治疗等仍存在很多争议，期待大样本研究结果带来更多证据。
文献2：新型冠状病毒肺炎: 是急性呼吸窘迫综合征吗?关键词：新冠肺炎，急性呼吸窘迫综合征，机械通气
尽管COVID-19新冠肺炎符合ARDS柏林诊断定义，但它是一种具有特殊表型的特异性疾病。该病的主要特点是低氧血症的严重程度与维持相对良好的呼吸力学之间不匹配。事实上，中位呼吸系统顺应性通常在50ml/cmH2O左右。值得注意的是，呼吸顺应性低于或高于中位值的患者，其低氧血症的严重程度相似。我们认为存在两种不同病理生理学改变的患者(“非ARDS ”，1型和ARDS， 2型)。在医院就诊时，1型和2型患者可以通过CT扫描进行区分(图1)。如果没有CT扫描，我们建议应用呼吸系统顺应性和PEEP反应来作为唯一但不完善的替代指标。
图1. 在这2例患者中记录了以下变量:1型肺重量(1192 g)，含气量(2774 ml)，非充气肺组织百分比(8.4%)，静脉分流(56%)，P/F(68)，呼吸系统顺应性(80 ml/cmH2O); 2型肺重量(1441 g)，含气量(1640 ml)，非充气肺组织百分比(39%)，静脉回流(49%)，P/F(61)，呼吸系统顺应性(43 ml/cmH2O)这类患者存在严重低氧血症，呼吸系统顺应性>50ml/cmH2O。肺含气量高，可复张性极低，低氧血症可能是由于低氧性肺血管收缩减弱和肺血流调节受损造成的。因此，严重低氧血症主要是由于通气/血流比值(VA/Q)失调所致。高PEEP和俯卧位不能通过恢复肺泡塌陷来改善氧合，但可以重新分配肺灌注，以此改善VA/Q比值。这些患者的肺部CT扫描没有明显的区域可复张，但右向左静脉分流通常在50%左右。2型:肺顺应性降低
在ICU收治的20-30%的COVID-19患者中，严重低氧血症与顺应性 <40ml /cmH2O相关，提示重度ARDS。当然，顺应性降低(即肺含气量低和肺可复张性高)可能是由于疾病的自然演变，但我们不能排除这种损伤的严重程度(水肿加重)部分源于最初的呼吸管理的可能性。事实上，一些低氧患者在入住ICU前接受了CPAP持续气道正压通气或无创通气治疗，并且存在强烈的呼吸驱动、强吸气努力和高胸内负压。因此，这些患者除了病毒性肺炎外，还可能存在自我通气相关性肺损伤。CPAP持续气道正压通气和NIV无创通气是绝大多数患者来医院时的首要治疗方法。这些干预措施通常应用于ICU以外的急诊室或其他医学病房，通常能够改善血氧。然而，护理的一个关键方面应该是呼吸驱动力和吸气努力的评估。理想的指标是测量食管压力的波动。如无法测定，应仔细检查吸气努力的临床迹象。如果存在呼吸窘迫，应强烈考虑气管插管，以避免或限制肺损伤由1型向2型转变。ICU插管病人潮气量
对于2型患者，应采用较低的潮气量通气。然而，即使以15-20次/分钟的呼吸速率给予超过6ml /kg的容量治疗，1型患者仍缺乏呼吸机相关性肺损伤的低顺应性/高驱动压力的前提条件。更高的潮气量(7 - 8ml /kg)通常可减轻呼吸困难，避免通气不足可能出现的肺不张和高碳酸血症。呼气末正压
1型患者缺乏高PEEP的先决条件(可复张性)。呼气末正压水平应限制在8-10 cmH2O，因为更高的PEEP水平会降低肺顺应性，并影响右心功能。2型患者的特征是总含气量减少，肺重量增加和水肿。这些特征可能是出自于疾病的自然进展，细菌的重复感染和/或在插管前的一段时间内的自身肺损伤。在这些患者中，谨慎地逐渐增加呼气末正压(PEEP)至14-15 cmH2O可能是有益的。在这一阶段，如果混合静脉血氧饱和度降低，提示心输出量不足，因此再提高PEEP水平可能也无效。当增加PEEP水平时，心脏超声也可用于评估右心功能。分流
计算分流分数是评估氧合的最佳工具。etCO2/PaCO2呼气末二氧化碳分压/动脉二氧化碳分压是量化肺换气效率的一个有用工具。该比例<1提示分流和死腔(有通气且无灌注的肺区)增加。俯卧位
2型患者同典型的重度ARDS患者一样，可将俯卧位通气作为一种长期治疗。但对于1型患者，俯卧位更多是作为一种改善肺血流重新分配的补救手段，而不是用于恢复肺泡塌陷区域。这类患者难以从长期俯卧位/仰卧位中获益，且需付出大量人力资源。一氧化氮
对NO的氧化反应是可变的。COVID-19肺炎似乎会干扰血管调节，直至完全失去血管收缩或血管扩张药物对血管张力的影响。我们仍然没有足够的证据来了解何时以及对哪些病人应用一氧化氮。一氧化氮在完全血管麻痹的患者中不起作用(我们模型中的1型)，但在肺动脉高压的患者中可能起作用(我们模型中的2型)。(微)血栓形成和d -二聚体水平
在这种疾病中，血栓形成和相关的缺血性事件是非常常见的。1型和2型患者都应每天检查凝血指标，特别是d -二聚体水平，必要时进行抗凝。
1型患者:
肺顺应性高的患者应保持较低的PEEP水平
潮气量阈值不应限制在6ml /kg
呼吸频率不应超过20次/分钟
患者应保持“安静”;避免做得太多比不惜任何代价进行干预更有益。
2型患者：
重度ARDS应采用标准治疗(低潮气量、俯卧位、相对高的PEEP)。