湾区动态丨国内规模最大的皮肤病学III期临床完成回访

4月14日晚间，李氏大药发布港股公告称，旗下间接非全资附属公司China Ophthalmology Focus Limited（COPFL）在其用于治疗中度寻常型痤疮的阿达帕林-克林霉素组合凝胶（ACCG）的关键III期临床试验中，最后一名入组患者已在近日完成最终研究回访。

目前，COPFL正在对相关临床数据进行收集和分析。如果成功锁定数据库及通过结果验证预期，该研究的主要数据将于5月/6月对外公布，并且有望最快在2020下半年提交新药申请。

迄今为止在国内最大规模的皮肤病学研究

据COPFL在clinicaltrials.gov上登记的数据（注册编号为NCT03615768），这项研究旨在观察与单独使用阿达帕林凝胶和单独使用克林霉素的凝胶相比，ACCG在治疗寻常性痤疮中是否有效和安全。相关报道显示，阿达帕林和克林霉素一起使用时，对痤疮的治疗效果更好。并且这种新配方还易于使用，将两种产品组合成一个凝胶，每天只需要使用一次。

2017年，ACCG完成II期研究。相关结果表明，“0.1%阿达帕林+1%克林霉素”为治疗寻常型痤疮的最佳组合，并在III期研究中用作实验组。该组合凝胶通过结合使用两种具有不同作用机理的药物，以及增加克林霉素的吸收进而产生协同效应。

李氏大药厂透露，本次III期临床试验的设计是在2017年成功完成II期研究后与中国药品审评中心协商后的结果。从规模来看，这是迄今为止在中国进行的最大规模皮肤病学研究，共涉及28个临床试验中心，共招募1617名患者，其中包括95名年龄在12至18岁之间的青少年。2019年11月22日，COPFL完成III期临床患者招募。

在分组上，此次III期研究共设置三个干预组，组内患者分别接受以下治疗：

①每晚使用一次0.1%阿达帕林及1%克林霉素的组合凝胶

②每晚使用一次0.1%阿达帕林凝胶

③每天使用两次磷酸克林霉素1%凝胶

三组的治疗时间都为12周，且于研究期间已测量疗效及安全性参数。主要终点指标为病变计数相对基线的百分比变动与治疗结束时（第85±3天）研究者整体评估量表减2分的综合结果。COPFL已对样本量进行计算，以检测组合凝胶相对于两个单独分组的疗效优势。

援引《中国痤疮治疗指南（2019修订版）》（Chinese Guidelines forthe Managementof Acne Vulgaris:2019Update），一项横断面统计研究显示，中国人群寻常型痤疮的患病率为8.1%，其中青少年比例逾90%，部分甚至持续患病至成年。但由于痤疮发病机制仍未完全阐明，临床医师对痤疮治疗的选择存在很大差异。《中国痤疮治疗指南（2019修订版）》对痤疮进行了分级，并推荐了相关治疗方案。

大体上看，外用药物治疗是痤疮的基础治疗。轻度及轻中度痤疮可以外用药物治疗为主，中重度及重度痤疮在系统治疗的同时辅以外用药物治疗。

根据现有的研究结果，遗传背景下激素诱导的皮脂腺过度分泌脂质、毛囊皮脂腺导管角化异常、痤疮丙酸杆菌等毛囊微生物增殖及炎症和免疫反应等与痤疮的产生有关。其中，遗传因素在痤疮尤其是重度痤疮发生中起到了重要作用。为此，部分治疗方案选择从上述思路出发进行研究。

ACCG是COPFL用于治疗中度寻常性痤疮的在研专有产品。作为一种视黄酸受体（RAR）激动剂，阿达帕林可刺激皮肤生长，而克林霉素则是一种可阻断细菌蛋白质合成的抗生素。阿达帕林与克林霉素具有不同的作用机制，李氏大药厂认为，在寻常痤疮治疗中，两种药物结合使用的疗效会较单独使用更佳。

COPFL成立于2017年1月，目前主要从事眼科、妇产科及皮肤科产品及其他相关医药产品的研究、开发和商业化业务。2019年5月，COPFL获得5000万美元投资。除了“阿达帕林盐酸克林霉素复方凝胶制剂及其制备方法”（专利号ZL200810004156.1）的专利，COPFL还拥有“一种环孢素眼凝胶及其制备方法”（专利号ZL2014100337373）、“一种妇科术后止痛药物组合物及其制造备方法”（专利申请号201810241754.4）等专利，涵盖外阴阴道炎、青光眼、糖尿病性视网膜病、干眼症、痤疮等多个领域。

不过当前情况看来，COPFL的管线仍以眼科疾病为主。根据李氏大药厂近期发布的2019年财报，在眼科药物方面，由COPFL管理的用于治疗各种眼科疾病的药物共15项，包括5项创新药及10项仿制药。李氏大药厂曾表示，眼科药物市场是全球制药业快速增长的领域之一。不过中国只有少数专门从事眼科的公司，COPFL正是致力于填补这样的缺口而成立的。

从另一方面，COPFL之所以尚未过多布局皮肤科药物，一定程度也与这一市场的难以开拓有关。以痤疮为例，其虽然患者众多，但与肿瘤等大病种比较仍显得有些不及。此外，痤疮的病理十分复杂，对于药物作用的靶点、通路等机制仍未能研究清楚，这也给药物研发带来不少的风险。2018年，Dermira宣布其ACC抑制剂DRM01在两个痤疮（粉刺）三期临床失败，错过所有临床终点，股价一度暴跌65%。

受制于基础研究和商业转化的不足，很多上市和在研药物都采取“老药新用”的路径，选择水杨酸、过氧化物、维生素A、四环素、一氧化氮等作为候选药物。但在此基础上进行优化的空间本身有限，所以很难出现一款重磅药物占领市场。因此，COPFL在痤疮治疗上的布局，更多像是李氏大药厂对自身研发能力的牛刀小试，并借助两款成熟的上市药物，挖掘自身在皮肤病领域的第一桶金。

在接受湾区写意专访时，李氏大药厂创始人李小羿曾表示，公司在研产品共计50余个，覆盖从临床前到上市申请的各个阶段。从其发展经验观察，李氏大药厂除了持续的研发投入之外，还善于在模式方面进行创新，此次进行III期临床的ACCG可为其中一个例证。这种“借力”还体现在，其联手美国、欧洲药企以及学术机构进行共同开发，并对高端仿制药进行布局，通过独家代理海外药品的模式，形成多元化的竞争策略。

归结来说，如果一切顺利，ACCG的上市或许并不会给李氏大药厂的业绩带来多大贡献。但倘若这样的模式能够跑通，日后李氏大药厂在皮肤病领域推出真正的原研药品也未可知。

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